HIV, speranza di cura a lungo termine dalla combinazione anticorpo pi¨ agonista TLR7 sviluppata da Gilead

Un trattamento sperimentale messo a punto da Gilead che combina un anticorpo sperimentale ampiamente neutralizzante, in combinazione con un farmaco immunostimolante ha portato alla remissione virale a lungo termine dopo l'interruzione della terapia antiretrovirale. Lo confermano i dati di uno studio preclinico presentati a Boston alla 25a Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI 2018).

Un trattamento sperimentale messo a punto da Gilead che combina un anticorpo sperimentale ampiamente neutralizzante, in combinazione con un farmaco immunostimolante ha portato alla remissione virale a lungo termine dopo l'interruzione della terapia antiretrovirale. Lo confermano i dati di uno studio preclinico presentati a Boston alla 25a Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI 2018).

Le scimmie che hanno ricevuto sia l'anticorpo, noto come PGT121, che il candidato GS-9620, un agonista del TLR7 (recettore tool-like 7), hanno mantenuto una carica virale non rilevabile, senza assumere antiretrovirali, per un tempo mediano di 112 giorni, secondo Dan Barouch del Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA. Cinque degli undici animali trattati continuavano a mantenere la soppressione virale dopo sei mesi.

I ricercatori che lavorano su una cura funzionale per l'HIV, vale a dire una remissione virale prolungata senza terapia antiretrovirale (ART), hanno studiato varie strategie "colpisci e uccidi" volte a riattivare i reservoir (o serbatoi) del virus latente e aiutare il sistema immunitario ad attaccarlo.

Il virus dell’HIV continua infatti a replicarsi anche quando non risulta presente negli esami del sangue (viremia) e infetta nuove cellule. Una ricerca internazionale ha appurato che il virus si annida nel tessuto linfatico (nei cosiddetti "serbatoi" o reservoir virali) e resiste al bombardamento con le cure antiretrovirali, senza che gli esami possano rilevarlo. Non appena le cure vengono interrotte, il virus latente riprende forza.

Una combinazione di due farmaci
PGT121 è un anticorpo ampiamente neutralizzante, che colpisce il sito del glicano V3 sull'involucro esterno dei virus HIV e SIV (Simian Immunodeficiency Virus), un virus correlato che infetta le scimmie. GS-9620 è un agonista TLR7 che stimola i recettori toll-like sulle cellule immunitarie, parte del sistema immunitario innato che promuove il riconoscimento e la risposta ai virus. L'attivazione del TLR7 potenzia l'attività delle cellule T, delle cellule natural killer e di altre cellule immunitarie. Entrambi gli agenti sono stati sviluppati da Gilead.

Al congresso CROI del 2016, i ricercatori avevano riportato che GS-9620 da solo aveva portato all'attivazione delle cellule T nelle scimmie macaco infettate con SIV. Questi animali hanno avuto una maggiore riduzione dei livelli di DNA virale nelle loro cellule T, nei linfonodi e nel tessuto intestinale. Una scimmia ha mantenuto una carica virale non rilevabile per circa tre mesi dopo aver interrotto l'ART, ma alla fine tutte hanno sperimentato un ritorno virale.

Nella speranza di migliorare questa risposta, i ricercatori hanno testato GS-9620 in combinazione con un anticorpo neutralizzante.

Un nuovo studio sui macachi
Il nuovo studio ha incluso 44 macachi rhesus infettati da un virus ibrido umano-simian noto come SHIV. Dopo sette giorni, durante l'infezione acuta, è iniziata la somministrazione della ART con tenofovir, emtricitabina e dolutegravir. Dopo due anni di uso giornaliero continuo di ART soppressiva, le scimmie hanno ricevuto in aggiunta delle infusioni di PGT121 (10 mg/kg ogni due settimane per cinque dosi), o GS-9620 orale (0,15 mg/kg ogni due settimane per 10 dosi), o entrambi, o un trattamento 'sham' (placebo). L'ART è stata interrotta quattro mesi dopo le ultime dosi di PGT121 e GS-9620 ed è stato monitorato il ritorno virale.

Le scimmie che hanno ricevuto PGT121 hanno mantenuto livelli terapeutici di anticorpi per 10 settimane, seguito da un calo fino a livelli non rilevabili nel sangue periferico, nei linfonodi e nel tessuto colorettale per oltre 8 settimane prima dell'interruzione del trattamento con ART.

Il DNA virale nei linfonodi era marcatamente inferiore negli animali trattati con PGT121 + GS-9620 rispetto ai controlli sham (p=0,004, test di Mann-Whitney)

Dopo la sospensione della ART, tutte le undici scimmie nel gruppo sham hanno subito un rapido ritorno virale in un tempo mediano di 21 giorni.
Al contrario, solo il 55% (6 su 11) degli animali trattati con PGT121 + GS-9620 ha subito il ritorno virale entro 140 giorni dopo la sospensione della ART (p=0,03, test esatto di Fisher) e ha dimostrato un ritardo sostanziale nel tempo mediano di ritorno virale, ovvero 112 giorni (p= 0,0005, test Mann-Whitney) nonché una riduzione del log di 2,64 dei carichi virali di picco e una riduzione di 1,52 log dei carichi virali stazionari, rispetto ai controlli sham (p<0,0001, test di Mann-Whitney).

Tutti gli animali trattati con PGT121/GS-9620 hanno presentato cariche virali stazionarie inferiori a 400 copie di RNA/ml. Risultati intermedi sono stati osservati negli animali che hanno ricevuto solo PGT121.
Anche dopo il ritorno virale, le scimmie che hanno ricevuto il trattamento combinato avevano valori di carica virale più bassi e livelli di DNA virale più bassi nei linfonodi, suggerendo una diminuzione dei reservoir virali e un certo livello di controllo immunitario sul virus.

La combinazione sembra colpire il serbatoio virale
«PGT121 combinato con GS-9620 durante la soppressione con ART ha sostanzialmente ritardato e controllato il ritorno virale dopo l'interruzione del trattamento con ART in scimmie rhesus infette da SHIV che hanno iniziato l'ART durante l'infezione acuta», hanno concluso i ricercatori. «Questi dati suggeriscono che la somministrazione di anticorpi neutralizzanti, insieme alla stimolazione immunitaria innata durante il trattamento di soppressione con ART, può effettivamente colpire il serbatoio virale».

«Per l'HIV non esiste una cura, e siamo ancora molto lontani dal trovarla, ma questi dati preclinici in fase iniziale suggeriscono che la remissione virale a lungo termine potrebbe essere possibile», ha detto Barouch durante una conferenza.

Gli esperti sono comunque cauti sulle prospettive di una cura funzionale, dopo che negli ultimi anni diversi interventi apparentemente promettenti hanno mostrato solo un effetto temporaneo.

La cura è ancora lontana, ma c’è una speranza
John Mellors della School of Medicine dell'Università di Pittsburgh, che ha moderato il briefing, ha evidenziato il fatto che questa è la «prima prova di controllo immunitario indotto nei macachi, ma negli umani non abbiamo ancora raggiunto questo traguardo».

Barouch ha aggiunto che, anche se questo approccio previene il ritorno virale per diversi mesi, ciò non preclude la possibilità che il virus sia ancora presente e possa riattivarsi mesi o anche anni dopo. Anche i test più sensibili disponibili oggi non sono in grado di rilevare tutti i virus latenti, ha affermato.

La combinazione PTG121 plus GS-9620 è ora in fase di studio in studi clinici sull'uomo, secondo un comunicato stampa del National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Un comunicato stampa di Gilead ha indicato che GS-9620 è ora in uno studio di incremento della dose di Fase Ib in persone con carica virale soppressa con ART, e che un derivato del PGT121, noto come GS-9722, sta entrando in una sperimentazione di Fase I.

Borducchi E et al (Barouch D presenting). PGT121 combined with GS-9620 delays viral rebound in SHIV-infected rhesus monkeys. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 73LB, 2018.