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Intellia, doppio successo per la terapia CRISPR di editing genetico

Intellia Therapeutics ha reso noti i dati di  due studi condotti sui suoi candidati basati sulla tecnologia CRISPR di editing genetico somministrati per via sistemica, uno per l'angioedema ereditario (NTLA-2002) e l'altro per l'amiloidosi da transtiretina (ATTR). Entrambi sono in fase iniziale, ma l'azienda si sta già preparando a portare la terapia per l'amiloidosi da transtiretina (ATTR), NTLA-2001, in quello che spera sarà uno studio registrativo.

Intellia Therapeutics ha reso noti i dati di  due studi condotti sui suoi candidati basati sulla tecnologia CRISPR di editing genetico somministrati per via sistemica, uno per l'angioedema ereditario (NTLA-2002) e l'altro per l'amiloidosi da transtiretina (ATTR). Entrambi sono in fase iniziale, ma l'azienda si sta già preparando a portare la terapia per l'amiloidosi da transtiretina (ATTR), NTLA-2001, in quello che spera sarà uno studio registrativo.

L'amministratore delegato dell’azienda John Leonard ha dichiarato che "questi dati rappresentano una pietra miliare significativa" e continuano a "convalidare il nostro approccio di editing del genoma e... la nostra piattaforma modulare".

Entrambe le sperimentazioni cliniche sono studi di piccole dimensioni progettati per trovare la dose appropriata da testare in gruppi più ampi di pazienti. Tuttavia, i risultati ottenuti finora forniscono un'ulteriore convalida dell'approccio di Intellia, che offre la possibilità di trattare una sola volta una malattia utilizzando terapie CRISPR che svolgono il loro lavoro di editing all'interno del corpo del paziente.

Angioedema ereditario 
Intellia ha presentato i risultati intermedi di NTLA-2002 venerdì al 2022 Bradykinin Symposium di Berlino. La terapia è in fase di sviluppo come trattamento per l'angioedema ereditario (HAE), una malattia ereditaria in cui i fluidi si accumulano al di fuori dei vasi sanguigni, provocando attacchi di gonfiore in tutto il corpo. Questo gonfiore deriva dalla carenza o dalla disfunzione delle proteine che mantengono il flusso dei fluidi attraverso i capillari.

Con sede a Cambridge, Massachusetts, Intellia mira a trattare l'HAE agendo sulle proteine associate alla manifestazione degli attacchi di gonfiore. Una di queste proteine è chiamata bradichinina. Livelli elevati di bradichinina derivano dall'attività incontrollata di un'altra proteina, la callicreina. La classe di farmaci chiamati inibitori della callicreina ha già validato il blocco di questa proteina come metodo di trattamento dell'HAE, ma questi farmaci sono terapie croniche. (Takeda Pharmaceutical e BioCryst Pharmaceuticals hanno commercializzato inibitori della callicreina per l'HAE; KalVista Pharmaceuticals ha raggiunto la fase 3 di sperimentazione con un farmaco). Bloccando un gene nelle cellule epatiche responsabile della codifica della callicreina, NTLA-2002 di Intellia potrebbe offrire ai pazienti l'opportunità di un trattamento unico della malattia.

NTLA-2002, che si trova in uno studio di fase 1/2 per l'angioedema ereditario. Sono stati pubblicati anche i dati provvisori di questo studio, che mostrano che una singola dose ha portato a una riduzione media della callicreina plasmatica del 65% e del 92% rispettivamente alle dosi di 25 e 75 mg, alla settimana 8.

In uno studio di Fase I/II in corso sulla terapia di editing genico NTLA-2002 nell'HAE, sono state somministrate dosi singole di 25 mg e 75 mg per infusione endovenosa a tre adulti in ciascuna coorte. Il trattamento agisce bloccando l'espressione del gene KLKB1 per impedire la produzione di callicreina, nel tentativo di prevenire gli attacchi di HAE.

Alla data del 27 luglio, i risultati di questi primi sei pazienti hanno mostrato che NTLA-2002 ha portato a riduzioni medie della callicreina plasmatica del 65% e del 92% rispettivamente ai livelli di dose bassa e alta, a otto settimane. Intellia ha osservato che le riduzioni sono state sostenute per almeno 16 settimane nel gruppo da 25 mg e per otto settimane nel braccio da 75 mg per il quale erano disponibili dati completi sui biomarcatori della coorte.
Inoltre, gli attacchi di HAE sono diminuiti del 91% nella coorte con dose di 25 mg fino a 16 settimane; due dei tre pazienti di questo gruppo sono rimasti liberi da attacchi dopo il trattamento, mentre il terzo non ha avuto attacchi dalla 10a settimana.

I dati relativi al tasso di attacchi per la coorte da 75 mg, che non ha ancora completato il periodo di osservazione primario, saranno presentati alla conferenza dell'American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI) a novembre. Due pazienti che stavano ricevendo una terapia di profilassi che è stata successivamente ritirata dopo aver ricevuto la NTLA-2002, e da allora nessuno dei due ha avuto un attacco di HAE, secondo Intellia.

"Questi risultati supportano la nostra convinzione che una singola dose di NTLA-2002 abbia il potenziale per prevenire in modo permanente i debilitanti attacchi di gonfiore associati all'HAE", ha dichiarato Leonard, sottolineando che "questa è la seconda volta nella storia che sono stati generati dati clinici che suggeriscono che possiamo modificare con precisione le cellule bersaglio all'interno del corpo umano".

Amiloidosi da trastiretina
L'amiloidosi ATTR è una malattia rara e fatale che si manifesta nelle persone nate con mutazioni del gene TTR, che causano la produzione da parte del fegato di proteine TTR anomale, spesso mal ripiegate. Nella forma sana, le proteine TTR aiutano a trasportare l'ormone tiroideo e la vitamina A nel sangue. Ma le proteine danneggiate causano una serie di problemi al sistema nervoso, al cuore e ad altri organi.

Concesso in licenza da Regeneron, NTLA-2001 ha già dimostrato all'inizio di quest'anno di essere in grado di ridurre significativamente un noto biomarcatore della malattia per un periodo di tempo prolungato nei pazienti affetti da amiloidosi ATTR con polineuropatia. Ora, i dati dell'altro braccio dello studio, quello dei pazienti affetti da cardiomiopatia da ATTR, hanno mostrato una riduzione simile.

Nello studio, i partecipanti hanno ricevuto singole infusioni endovenose di NTLA-2001 a una delle due dosi. Intellia ha riferito venerdì che NTLA-2001 ha portato a riduzioni medie "profonde e sostenute" della TTR sierica del 93% e del 92% alle dosi di 0,7mg/kg e 1,0mg/kg, rispettivamente, dopo un mese. Tali riduzioni si sono mantenute per tutto il periodo di osservazione, con un follow-up dei pazienti compreso tra i due e i sei mesi alla data di chiusura dei dati del 1° luglio.

NTLA-2001 funziona distribuendo nanoparticelle lipidiche nel fegato per rilasciare un sistema di editing del genoma composto da due parti. La prima parte è un RNA guida specifico per il gene che causa la malattia, mentre la seconda è un RNA messaggero - la tecnologia resa famosa dai vaccini COVID-19 - che codifica la proteina Cas9 ed effettua l'editing di precisione.
Intellia ritiene che i dato siano una conferma del fatto che NTLA-2001 potrebbe diventare un trattamento unico per inattivare in modo permanente il gene TTR e ridurre la proteina che causa la malattia nei pazienti affetti da cardiomiopatia ATTR. Sulla base dei risultati, le aziende hanno scelto la dose di 0,7 mg/kg da valutare in entrambi i bracci dello studio, il cui arruolamento dovrebbe concludersi entro la fine dell'anno.

"Insieme ai dati precedentemente riportati dal braccio polineuropatia di questo studio di riferimento, questi risultati suggeriscono fortemente che NTLA-2001 potrebbe servire come trattamento a dose singola indipendentemente dalla manifestazione della malattia", ha dichiarato Leonard. "Siamo impazienti di completare lo studio di fase 1 e di avvicinarci a un potenziale studio registrativo, che prevediamo includerà pazienti negli Stati Uniti".

Gli studi attuali di Intellia non sono orientati a rilevare l'efficacia o i benefici per i pazienti - questo avverrà con test più avanzati in seguito - ma la riduzione del siero di TTR è un biomarcatore noto della malattia che segnala un beneficio. I benefici effettivi, come il sollievo dai sintomi della malattia, non saranno immediati dopo il trattamento con NTLA-2001, ha dichiarato Leonard a febbraio a Fierce Biotech.

Regeneron si è assicurata i diritti di commercializzazione di NTLA-2001 nell'ambito di un accordo di licenza da 100 milioni di dollari nel 2020.

Un buon profilo di sicurezza 
La maggior parte degli eventi avversi (AE) legati al trattamento nello studio di NTLA-2002 nell'HAE sono stati di gravità lieve, e la maggior parte ha riguardato affaticamento e reazioni legate all'infusione, e nessuno è stato considerato grave. A parte gli innalzamenti "transitori" di grado 1 di AST e ALT, Intellia ha dichiarato che non sono stati riscontrati risultati di laboratorio clinicamente significativi.

Nel frattempo, NTLA-2001 è stato generalmente ben tollerato in tutte le coorti di pazienti affetti da amiloidosi ATTR, con la maggior parte delle reazioni avverse classificate come lievi. Intellia ha rilevato una reazione di grado 3 legata all'infusione alla dose più bassa in un paziente di classe NYHA III, che si è risolta. Questa coorte è stata successivamente ampliata da tre a sei pazienti per caratterizzare ulteriormente la sicurezza a questa dose, ma l'azienda ha dichiarato che nessun altro paziente in questo braccio ha riportato una reazione correlata al trattamento di grado superiore a 1.