Iperossaluria primaria di tipo 1, da Alnylam ancora un farmaco basato sull'interferenza dell'RNA

La biotech Alnylam ha annunciato che entro la metÓ di quest'anno intende iniziare i test di Fase III per lumasiran, un candidato per il trattamento della iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1), una malattia ultra-rara che provoca danni renali irreparabili e che spesso conduce a esiti fatali. L'azienda ha trovato un accordo con la Fda per utilizzare un biomarker per l'analisi primaria dell'effetto clinico del farmaco basato sulla interferenza dell'RNA (RNAi) nel prossimo studio pilota.

La biotech Alnylam ha annunciato che entro la metà di quest'anno intende iniziare i test di Fase III per lumasiran, un candidato per il trattamento della iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1), una malattia ultra-rara che provoca danni renali irreparabili e che spesso conduce a esiti fatali. L’azienda ha trovato un accordo con la Fda per utilizzare un biomarker per l'analisi primaria dell'effetto clinico del farmaco basato sulla interferenza dell’RNA (RNAi) nel prossimo studio pilota.

La Fda ha approvato la proposta di Alnylam di stabilire come endpoint primario dello studio la riduzione dell'ossalato urinario a sei mesi, un biomarcatore correlato alla progressione della malattia. L’azienda si aspetta di avere i risultati entro il 2019, con la possibilità di ottenere l'approvazione negli Stati Uniti all'inizio del 2020.

Le terapie RNAi di Alnylam
Alnylam ha lavorato su terapie basate sull'interferenza dell'RNA per molti anni, investendo oltre un miliardo di dollari in ricerca e sviluppo. E ora comincia a raccoglierne i frutti.

L’interferenza dell’RNA è un naturale processo di silenziamento genico che rappresenta una delle frontiere più promettenti e in rapido progresso nello sviluppo di nuovi farmaci. Deriva dal concetto generale che un RNA, in presenza di una catena di RNA complementare, formi con questo un doppio filamento molto stabile. L’RNA a doppio filamento non viene tradotto e quindi ne viene abolita la conseguente sintesi di proteine difettose che sono cause di malattie.

Anylam ha già presentato alla Fda e all’Ema le domande di registrazione per patisiran, per il trattamento della amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR), una malattia progressivamente debilitante e spesso fatale, causata da mutazioni nel gene della transtiretina (TTR). Le mutazioni causano un accumulo anormale di proteine amiloidi che danneggiano gli organi e i tessuti del corpo, quali i nervi periferici e il cuore, determinando una neuropatia sensoriale periferica, una neuropatia autonomica e/o una cardiomiopatia incurabili.

Givosiran è un altro candidato in fase avanzata di studio per le porfirie epatiche acute, un gruppo di malattie metaboliche rare dovute a un deficit di uno degli enzimi della biosintesi dell'eme, il complesso chimico nei globuli rossi che lega l'ossigeno, membro della famiglia delle porfirine.

Lumasiran nella PH1
I primi risultati di uno studio di Fase I/II in corso hanno mostrato che tutti e quattro i pazienti trattati con lumasiran hanno raggiunto un livello normale, o quasi normale, di ossalato urinario. Anche l'escrezione di ossalato urinario è scesa al di sotto dei livelli associati a una ridotta progressione della malattia renale allo stadio terminale.

«Considerati i risultati preliminari riportati fino a oggi, riteniamo che lumasiran abbia il potenziale per prevenire un'eccessiva produzione di ossalato implicata nella patofisiologia e morbilità associata alla PH1, una malattia estremamente rara e pericolosa per la vita», ha recentemente riferito Pritesh Gandhi, a capo del programma lumasiran di Alnylam.

Iperossaluria primaria di tipo 1
L’iperossaluria primaria di tipo 1 è una malattia caratterizzata dall’accumulo, in vari organi e tessuti, di ossalato di calcio, che provoca vari problemi tra cui atrofia ottica, aritmie, miocardite, soppressione della funzionalità del midollo osseo, neuropatia, artropatia e fratture. In particolare, il deposito di ossalato di calcio a livello renale comporta la formazione di calcoli che causano ostruzioni o infezioni delle vie urinarie e danno renale permanente. La malattia si manifesta in genere prima dei 5 anni e può portare a insufficienza renale.

E’ causata da mutazioni nel gene che codifica per l’enzima L-alanina-gliossilato amino transferasi (AGT), che è espresso nel fegato. La trasmissione avviene con modalità autosomica recessiva: i genitori sono portatori sani della mutazione (e spesso non sanno di averla, soprattutto se non ci sono familiari affetti), mentre ciascun figlio della coppia ha il 25% di probabilità di essere malato. Esiste anche un secondo tipo della malattia (iperossaluria primaria di tipo 2), causato dalla carenza di un altro enzima, la D-glicerato deidrogenasi, e un terzo tipo (iperossaluria di tipo 3), identificato più di recente e causato dal difetto del gene DHDPSL.