I risultati definitivi dello studio ACCESS, un trial clinico iniziato nel 2006 sull’impiego di eritoran, farmaco anti sepsi, pubblicati recentemente sulla rivista JAMA, hanno dimostrato come il farmaco non abbia ridotto in modo significativo la mortalità da sepsi severa o da shock settico.

L’azienda giapponese Eisai, produttrice del farmaco, aveva già annunciato nel 2001 la sua intenzione di non inviare alle autorità regolatorie la richiesta di approvazione del farmaco a causa dei risultati preliminari negativi dello studio di Fase III ACCESS, riservandosi, tuttavia, di prendere una decisione definitiva della molecola alla conclusione naturale dello studio.

Eritoran, così, si aggiunge alla lunga lista di trattamenti sperimentali per la sepsi che non migliora gli outcomes prefissati nei clinical trial in questo set di pazienti critici.
La sepsi severa, una sindrome da infezione acuta complicata da disfunzione d’organo, è causata da una alterata regolazione della risposta infiammatoria sistemica. La sepsi può progredire fino a dar luogo a ipotensione sistemica (shock settico), disfunzione d’organo multipla e morte.

Eritoran è un antagonista dei Toll-like receptor (TLR) recettori che giocano un ruolo importante nell'ambito del sistema immunitario. Tali recettori riconoscono gli agenti estranei all'organismo e attivano le cellule della risposta immunitaria. Recettori TLR4 ad esempio identificano i lipopolisaccaridi dei batteri Gram negativi. Eritoran blocca l'eccessiva reazione innescata da questi recettori (di qui l’azione anti-sepsi).

I risultati positivi ottenuti dagli studi di Fase I e Fase II hanno sollecitato il disegno dello studio ACCESS, un trial di Fase III avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco nel ridurre la mortalità in pazienti con sepsi severa.

Lo studio ACCESS è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, che ha reclutato 1.961 pazienti con sepsi severa in 197 Unità di Cura Intensiva dal 2006 al 2010, con un follow-up terminato a settembre del 2011.

Questi pazienti sono stati randomizzati, nelle prime 12 ore dall’ insorgenza di una prima disfunzione d’organo, al trattamento per 6 giorni con eritoran tetrasodico (105 mg totali, 1.304 pazienti) o con placebo (657 pazienti). L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità per tutte le cause a 28 giorni, mentre quelli secondari erano dati dalla mortalità per tutte le cause a 3, 6 e 12 mesi dall’inizio del trattamento.

I risultati dell’analisi intention-to-treat modificata (pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento) non hanno documentato differenze significative tra i 2 gruppi sia riguardo all’endpoint primario della mortalità per tutte le cause a 28 giorni (28,1% eritoran vs 26,9% placebo; P=0,59; hazard ratio, 1,05; IC 95%= 0,88-1,26), sia riguardo all’endpoint secondario principale della mortalità ad un anno (44,1% eritoran vs 43,3% placebo).

Lo studio, inoltre, non ha rilevato differenze significative tra i 2 gruppi relativamente all’incidenza di eventi avversi, incluso il tasso di infezione secondaria.

Nel commentare i risultati dello studio, gli autori hanno ipotizzato che il fallimento terapeutico di eritoran, come degli altri farmaci già impiegati per la sepsi nelle Unità di terapia intensiva –comprendendo i glucocorticoidi, la statine, le catecolamine, i macrolidi, gli anestetici e i PPIs – sia da ascrivere ad alterazioni dei meccanismi di trasduzione nel medesimo pathway biochimico, in un modo o nell’altro.

Tra le altre ragioni invocate per spiegare i risultati deludenti dello studio vi sarebbero anche la mancanza di robustezza statistica dei dati dovuta al tasso di mortalità rilevato nel gruppo placebo inferiore all’atteso e la somministrazione probabilmente troppo tardiva del farmaco per poter osservare dei benefici.

In conclusione, secondo gli autori “…altri step intermedi comuni della cascata infiammataria potrebbero rappresentare in futuro dei target migliori di trattamento di questa condizione”.

Opal SM, et al "Effect of eritoran, an antagonist of MD2-TLR4, on mortality in patients with severe sepsis: The ACCESS randomized trial" JAMA 2013; 309: 1154-1162.
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