Uno studio in vitro, presentato all'ultimo congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a Washington, suggerisce che lapatinib (Tyverb, GlaxoSmithKline) potrebbe essere efficace nei tumori mammari che hanno sviluppato una resistenza a trastuzumab (Herceptin, Roche). Esperimenti di laboratorio su linee cellulari tumorali positive all'HER2 hanno mostrato che un aumento dell'attivazione della via di segnale PI3K/AKT porta alla resistenza a trastuzumab, ma questa resistenza può essere superata con lapatinib.
Colpire con una terapia mirata questa via di segnale potrebbe fornire un beneficio alle donne con tumori al seno positivi all'HER2 e resistenti al trastuzumab" ha detto Neil O'Brien, della University of California Los Angeles, illustrando i risultati.
Al momento, tuttavia non vi sono biomarker accettati nella pratica clinica come indicatori di resistenza alle terapie per le pazienti con tumori HER2-positivi.
Gli autori della ricerca hanno valutato la risposta a trastuzumab e lapatinib in un gruppo di linee cellulari con amplificazione dell'HER2, in colture sia bidimensionali sia tridimensionali, studiando il ruolo della via di segnale del recettore delle tirosin-chinasi e dell'attivazione della via PI3K/AKT nella resistenza ai farmaci e inducendo resistenza al trastuzumab in quattro linee e resistenza a lapatinib in due linee. Lapatinib è risultato attivo sia de novo sia nelle linee cellulari rese resistenti al trastuzumab. Secondo gli autori, i due farmaci potrebbero dunque essere usati in combinazione in futuri studi clinici tesi a valutare se lapatinib permette davvero di superare la resistenza a trastuzumab e di prolungare la sopravvivenza delle pazienti.
Delle 17 linee cellulari testate, otto sono stata classificate come resistenti a trastuzumab, sette come sensibili, mentre due sono risultate resistenti nei test sulle colture bidimensionali e sensibili in quelle tridimensionali.
Dieci di queste linee, comprese tre resistenti a trastuzumab, sono risultate sensibili a lapatinib, sette resistenti. Gli esperimenti hanno evidenziato che una riduzione della fosforilazione della proteina AKT in seguito al trattamento con trastuzumab o lapatinib era correlata in modo significativo alla risposta a entrambi i farmaci. I dati sembrano indicare che la perdita della fosforilazione di AKT può essere considerata un biomarker della risposta ai due antitumorali, entrambi diretti contro l'HER2.
A conferma di ciò, ha spiegato O'Brien, il trattamento con trastuzumab nelle cellule resistenti a questo farmaco ha avuto poco effetto sulla fosforilazione di AKT, mentre il trattamento delle stesse cellule con lapatinib l'ha ridotta in modo significativo. Pertanto, lapatinib conserva la sua attività nelle cellule resistenti a trastuzumab attraverso una continua defosforilazione of AKT.
Si è anche osservato che la perdita di attività della proteina PTEN o la presenza di mutazioni della PI3K hanno caratterizzato la resistenza a trastuzumab, ma la risposta a lapatinib è stata indipendente da questi fattori. Questi dati, ha detto il ricercatore durante la presentazione, mostrano che i due farmaci hanno meccanismi di resistenza diversi e che inibire il pathway PI3K/AKT o colpire in modo mirato altri pathway legati al recettore delle tirosin-chinasi potrebbe dare dei benefici nei casi di resistenza al trastuzumab.
O'Brien N, et al "Increased PI3K/AKT activity, which confers resistance to trastuzumab, can be overcome by lapatinib" AACR 2010; Abstract 613.

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