Latrepirdina, un farmaco che ha già deluso le aspettative dei ricercatori come anti-Alzheimer, si è dimostrato inefficace anche contro la corea di Huntington nello studio multicentrico di fase III HORIZON. Proprio sulla base dell’esito negativo del trial, già nell’aprile dello scorso anno Pfizer e Medivation avevano annunciato lo stop allo sviluppo clinico della molecola per quest’indicazione. Ora lo studio è stato pubblicato integralmente sugli Archives of Neurology


Il lavoro mostra che il trattamento con latrepirdina di pazienti con corea di Huntington di gravità lieve o moderata non ha migliorato le performance cognitive e il funzionamento complessivo rispetto al placebo.


Attualmente, non ci sono trattamenti disponibili per il deficit cognitivo associato alla corea di Huntington e i farmaci in uso si limitano ad attenuare i sintomi legati ai deficit motori che accompagnano la malattia.


Sviluppato inizialmente come antistaminico (e commercializzato come tale in Russia dal 1983con il marchio Dimebon), latrepirdina è una piccola molecola attiva per via orale che, in alcuni studi, ha dimostrato di stabilizzare le membrane mitocondriali e la funzione di questi organelli, che potrebbe essere compromessa nella corea di Huntington.


I ricercatori avevano ipotizzato che il farmaco potesse alleviare anche i sintomi della malattia di Alzheimer, ma il flop dello studio pivotal CONNECTION ha smorzato le speranze in questo senso. Un ‘riscatto’ sarebbe potuto arrivare dallo studio HORIZON, ma così non è stato.


Lo studio, effettuato dall’Huntington Disease Study Group e dallo European Huntington's Disease Network, è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco al quale hanno preso parte 64 centri situati in Australia, Europa e Nord America, che hanno arruolato in tutto 403 pazienti affetti da corea di Huntington lieve o moderata che al basale mostravano un deficit cognitivo.


I partecipanti sono stati trattati con latrepirdina 20 mg o placebo tre volte al giorno per 26 settimane. Gli endpoint primari erano il miglioramento rispetto al basale delle funzioni cognitive, misurato in base alla variazione del punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE), e del funzionamento globale del paziente, misurato attraverso il Clinician Interview–Based Impression of Change (CIBIC-plus)


Nel complesso, i ricercatori non hanno trovato differenze significative tra farmaco e placebo sul fronte del miglioramento cognitivo (miglioramento di 1,5 punti del MMSE contro 1,3; P = 0,39), né su quello del funzionamento globale (P = 0,84).


Inoltre, non si sono evidenziati effetti significativi del farmaco sugli outcome secondari, che comprendevano il comportamento, le performance motorie e le attività della vita quotidiana.


L’incidenza degli eventi avversi è risultata simile nei due gruppi (68,5% con latrepirdina e 68% con il placebo) e le complicanze più comuni sono state le cadute, il peggioramento della corea e la sonnolenza. Solo l’affaticamento e la secchezza delle fauci sono risultate più frequenti nel gruppo in trattamento attivo, nel quale si è osservato anche un maggiore aumento ponderale (0,97 kg compreso 0,04 kg; P = 0,01).


Secondo gli autori dello studio, il farmaco potrebbe non aver funzionato per diverse ragioni: somministrazione inadeguata, durata insufficiente del trattamento, misure di outcome non appropriate o l’assenza di beneficio terapeutico in questa popolazione.


Inoltre, fanno notare i ricercatori, dal momento che si è osservato un miglioramento cognitivo anche nei controlli, lo studio solleva domande sugli effetti del placebo in altri trial fatti sulla corea di Huntington. "Anche se i risultati sono stati deludenti, il nostro studio pone le basi per i prossimi trial sulle terapie finalizzate al miglioramento delle funzioni cognitive" concludono gli autori, aggiungendo che il trial è stato di gran lunga il più ampio mai fatto su un farmaco destinato specificamente al miglioramento di tali funzioni nei pazienti colpiti dalla malattia.


E.R. Dorsey, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of latrepirdine in patients with mild to moderate Huntington disease. Arch Neurol 2012; DOI: 10.1001/2013.jamaneurol.382
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