Malattia di Pompe: avalglucosidasi alfa, terapia enzimatica sostitutiva di Sanofi, efficace nella forma a esordio tardivo

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Nello studio clinico di fase 3, la terapia enzimatica sostitutiva (Enzyme Replacement Threapy - ERT) sperimentale di Sanofi, denominata avalglucosidasi alfa, ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi delle manifestazioni critiche (compromissione della funzione respiratoria e diminuzione della mobilitą) della malattia di Pompe a esordio tardivo (late-onset Pompe disease - LOPD). I risultati dello studio sono stati presentati nel corso di una sessione scientifica virtuale ospitata da Sanofi.

Nello studio clinico di fase 3, la terapia enzimatica sostitutiva (Enzyme Replacement Threapy - ERT) sperimentale di Sanofi, denominata avalglucosidasi alfa, ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi delle manifestazioni critiche (compromissione della funzione respiratoria e diminuzione della mobilità) della malattia di Pompe a esordio tardivo (late-onset Pompe disease - LOPD). I risultati dello studio sono stati presentati nel corso di una sessione scientifica virtuale ospitata da Sanofi.

Avalglucosidasi alfa ha raggiunto l’endpoint primario dimostrando la non inferiorità nel miglioramento della funzione respiratoria rispetto ad alglucosidasi alfa (standard terapeutico) in pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo.

Questi dati saranno la base dei dossier che saranno sottoposti alla valutazione delle autorità regolatorie a livello mondiale nella seconda metà di quest’anno. LìFda ha conferito la designazione di Breakthrough Therapy e garantito la revisione prioritaria (Fast Track) ad avalglucosidasi alfa per il trattamento di pazienti con malattia di Pompe.

L’endpoint primario dello studio ha valutato la variazione della funzionalità dei muscoli respiratori utilizzando la capacità vitale forzata (FVC) in percentuale del valore previsto, in posizione eretta. I pazienti trattati con avalglucosidasi alfa hanno mostrato un miglioramento maggiore di 2,4 punti in percentuale del valore previsto della FVC rispetto ai pazienti trattati con lo standard terapeutico (95% CI; -0,13 / 4,99), un miglioramento numerico della funzione respiratoria che ha superato il valore di non inferiorità previsto dal disegno dello studio (p=0,0074).

L’endpoint primario è stato anche valutato in termini di superiorità. Nel braccio trattato con avalglucosidasi alfa non è stata raggiunta una superiorità statisticamente significativa (p=0,0626). Di conseguenza, in base al protocollo di studio, non è stata condotta una valutazione statistica formale per tutti gli endpoint secondari.

Un endpoint secondario chiave dello studio era la valutazione della mobilità attraverso il test del cammino dei 6 minuti (6-minute walk test - 6MWT). I pazienti trattati con avalglucosidasi alfa hanno camminato 30 metri in più (95% CI; 1,33 / 58,69) rispetto ai pazienti trattati con lo standard terapeutico. Altri endpoint secondari hanno valutato la forza dei muscoli respiratori, la funzione motoria e la qualità di vita.


Endopint dello studio
Avalglucosidasi Alfa*
N = 51
Alglucosidasi Alfa*
N = 49
Variazione media del minimo quadrato (95%CI) N = 100
Endpoint Primario
FVC (% attesa)
2,89 (0,88)
0,46 (0,93)
2,43 (-0,13; 4,99)
 Endpoint secondari
6MWT
32,21 (9,93)
2,19 (10,40)
30,01 (1,33; 58,69)
Pressione inspiratoria massima (% prevista)
-0,29 (3,84)
-2,87 (4,04)
2,58 (-8,54, 13,71)
Pressione espiratoria massima (% prevista)
2,39 (4,00)
5,00 (4,20)
-2,61 (-14,22; 9,00)
Punteggio composito di dinamometria manuale
260,69 (46,07)
153,72 (48,54)
106,97 (-26,56; 240,50)
Punteggio totale del test rapido di funzione motoria
3,98 (0,63)
1,89 (0,69)
2,08 (0,22; 3,95)
Survey sulla qualità di vita correlate alla salute (SF-12)
Punteggio di sintesi delle componenti fisiche
Punteggio di sintesi delle componenti mentali
 
 
2,37 (0,99)
 
2,88 (1,22)
 
 
1,60 (1,07)
 
0,76 (1,32)
 
 
0,77 (-2,13; 3,67)
 
2,12 (-1,46; 5,69)
* Variazione media del minimo quadrato ( errore standard) al basale alla settimana 49

“La malattia di Pompe può essere debilitante poiché porta al deterioramento progressivo dei muscoli. È importante che le nuove potenziali opzioni di trattamento apportino ai pazienti miglioramenti significativi su molteplici misurazioni della funzionalità respiratoria e motoria,” commenta Jordi Diaz-Manera, Professore di Neuromuscular Disorders, Translational Medicine and Genetics al John Walton Muscular Dystrophy Research Center dell’Università di Newcastle, Regno Unito. “I risultati dello studio di fase 3 sono molto incoraggianti e si aggiungono al crescente corpus di evidenze cliniche a dimostrazione del potenziale di avalglucosidasi alfa per diventare una nuova opzione di trattamento che affronta i sintomi caratteristici di questa malattia.”

Durante la sessione scientifica virtuale, sono stati presentati anche i risultati di un’analisi preliminare pre-specificata che hanno valutato la FVC in percentuale del valore previsto e il 6MWT in quei pazienti che sono passati dal trattamento con lo standard terapeutico ad avalglucosidasi alfa alla settimana 49 per il periodo dello studio d’estensione in aperto. A causa dell’arruolamento sequenziale, al momento della presentazione dei dati erano disponibili i risultati dell’analisi preliminare alla settimana 97 per 20 dei 49 pazienti passati al trattamento con avalglucosidasi alfa per quanto riguardala FVC in percentuale del valore previsto, e per 21 dei 49 pazienti passati al trattamento con avalglucosidasi alfa per quanto riguarda il 6MWT. In questi pazienti, avalglucosidasi alfa ha dimostrato un miglioramento di 0,15 punti della FVC (95% CI; -1,95 / 2,25) e un miglioramento di 23,32 metri al 6MWT (95% CI; -3,87 / 50,51).

Nello studio, il profilo di sicurezza di avalglucosidasi alfa era comparabile con lo standard di trattamento. Nel periodo di studio in doppio cieco di 49 settimane, 44 pazienti nel braccio di trattamento con avalglucosidasi alfa e 45 pazienti nel braccio con lo standard di trattamento hanno presentato eventi avversi. Eventi avversi acuti si sono registrati per 6 pazienti nel braccio con avalglucosidasi alfa e per 7 pazienti nel braccio con lo standard di trattamento. Un numero inferiore di pazienti nel braccio con avalglucosidasi alfa ha presentato eventi avversi gravi (8 pazienti, incluso 1 paziente con eventoavverso grave potenzialmente correlato al trattamento) rispetto al braccio con lo standard di trattamento (12 pazienti, inclusi 3 pazienti con eventi avversi gravi potenzialmente correlati al trattamento).

Nel braccio con lo standard di trattamento, 4 pazienti hanno presentato eventi avversi acuti che hanno portato all’interruzione dello studio e 1 paziente è deceduto a causa di un evento avverso grave, infarto del miocardio (non correlato al trattamento). Nel braccio con avalglucosidasi alfa, non sisono verificati interruzioni del trattamento o decessi. Un numero inferiore di pazienti nel braccio con avalglucosidasi alfa (25,5%) ha presentato almeno una reazione correlata all’infusione come definita dal protocollo di studio rispetto al braccio con alglucosidasi alfa (32,7%). I dati relativi all’immunogenicità sono in corso di analisi e saranno presentati durante futuri congressi medici o con pubblicazioni.

Il disegno dello studio
Lo studio clinico di fase 3 COMET, randomizzato, in doppio cieco, testa a testa ha arruolato 100 pazienti pediatrici e adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo mai trattati prima, in 56 centri di 20 Paesi. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con avalglucosidasi alfa 20 mg/kg o alglucosidasi alfa (standard di trattamento) 20 mg/kg per infusione endovenosa ogni due settimane per 49 settimane. Trascorse le 49 settimane, i pazienti in precedenza trattati con lo standard di trattamento sono passati ad avalglucosidasi alfa 20 mg/kg per la fase di studio in aperto ancora in corso.

Avalglucosidasi alfa
L’obiettivo della terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Pompe è quello di far arrivare l’enzima alfa-glucosidasi acida ai lisosomi delle cellule muscolari per sostituire quello mancante o malfunzionante e prevenire l’accumulo di glicogeno nei muscoli. Avalglucosidasi alfa è una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale disegnata appositamente per migliorare la penetrazione dell’enzima nelle cellule dei muscoli, in particolare dei muscoli scheletrici. Con approssimativamente 15 moli in più di mannosio-6-fosfato per mole di enzima GAA rispetto allo standard di trattamento, avalglucosidasi alfa mira a migliorare l'assorbimento degli enzimi cellulari e aumentare lo smaltimento del glicogeno dai tessuti coinvolti. La rilevanza clinica di questa differenza non è ancora stata confermata.

Oltre allo studio clinico di fase 3 COMET, il programma di sviluppo clinico di avalglucosidasi alfa include lo studio di fase 2 NEO-EXT attualmente in corso che valuta sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia potenziale a lungo termine di avalglucosidase alfa nei pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo per un periodo fino a circa 8 anni nei partecipanti allo studio clinico di fase 1 / 2 NEO1. Inoltre, è in corso lo studio clinico di fase 2, mini-COMET, che valuta sicurezza ed efficacia del trattamento con avalglucosidasi alfa in pazienti con malattia di Pompe a esordio infantile trattati in precedenza con alglucosidasi alfa.

Avalglucosidasi alfa non è stato ancora approvato dalla FDA né da altre autorità regolatorie, pertanto il suo utilizzo è ancora sperimentale all’interno degli studi clinici.

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