Il nuovo anticolesterolo mipomersen ha raggiunto l'endpoint primario in un nuovo studio di fase III su pazienti con ipercolesterolemia eterozigote familiare (heFH), determinando una riduzione statisticamente significativa del 28% del colesterolo LDL dopo 26 settimane di terapia, contro un aumento del 5% registrato nei controlli trattati con placebo. Lo hanno reso noto le due aziende che stanno sviluppando il farmaco, Genzyme e Isis Pharmaceuticals.

Tutti i 124 pazienti arruolati avevano una coronaropatia preesistente e assumevano già la dose massima tollerata di una statina, e in molti casi anche altri farmaci ipolipemizzanti. Al basale, il livello medio di C-LDL era di 150 mg/dl, mentre alla fine dello studio nel gruppo trattato con mipomersen era sceso a 104 mg/dl. Il 45% dei soggetti trattati col nuovo anticolesterolo hanno raggiunto un livello di C-LDL inferiore a 100 mg/dl, un obiettivo terapeutico riconosciuto per questi malati ad alto rischio. Le riduzioni osservate della colesterolemia-LDL sono state aggiuntive rispetto a quelle ottenute con i regimi terapeutici già assunti dai pazienti.
"Un risultato molto incoraggiante" ha dichiarato Evan A. Stein, direttore del Metabolic & Atherosclerosis Research Center di Cincinnati (Ohio) e coautore dello studio. "La riduzione aggiuntiva di quasi 50 mg/dl del C-LDL al di là di quella raggiunta con la dose massima tollerata di statina è superiore a quella ottenuta con qualunque altro agente in questa popolazione, a fronte di un profilo di effetti avversi accettabile".

Centrato anche l'obiettivo dei tre endpoint secondari, con una riduzione statisticamente significativa dell'apo-B, del colesterolo totale e di quello non-HDL. I risultati sono relativi all'analisi intent-to-treat e saranno presto comunicati a un congresso.
Secondo le due aziende. nel trial non sono emerse problematiche nuove sul fronte della sicurezza e i più comuni eventi avversi sono stati, come degli studi precedenti, le reazioni nel sito di iniezione e i sintomi para-influenzali. Inoltre, si sono osservati aumenti delle transaminasi di entità e durata paragonabili a quelli già riscontrati in precedenza, senza altre evidenze di laboratorio di disfunzione epatica.

Tuttavia, su 83 pazienti trattati col farmaco, 9 hanno abbandonato lo studio a causa di effetti avversi. In attesa di conoscere i dati completi, alcuni temono che una parte di questi drop-out siano stati determinati proprio dall'innalzamento delle transaminasi e ritengono che il profilo di sicurezza del farmaco non sia accettabile al di fuori di questa popolazione ad alto rischio.

Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in 26 centri statunitensi e canadesi e ha coinvolto 124 pazienti al di sopra dei 18 anni affetti da heFH, con livelli di C-LDL superiori a 100 mg/dl. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con mipomersen alla dose di 200 mg o placebo una volta alla settimana per 26 settimane.

Lo scorso novembre, al congresso dell'American Heart Association sono stati presentati i risultati di un altro studio di fase III, in cui il farmaco ha centrato l'endpoint primario, con una riduzione del 25% del C-LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia omozigote familiare (hoFH), la forma più grave della malattia. Genzyme prevede di presentare entro la prima metà del 2011 la domanda di approvazione per il trattamento della hoFH all'Fda e all'Emea.
La richiesta potrebbe però riguardare anche i pazienti con ipercolesterolemia severa. Infatti, uno studio di fase III su questa popolazione ha già concluso l'arruolamento e i risultati sono attesi a metà del 2010. Terminato anche l'arruolamento di un ulteriore trial di fase III su 158 pazienti ipercolesterolemici ad alto rischio di coronaropatia, i cui dati pure saranno comunicati anticipatamente nella prima metà dell'anno in corso.

Mipomersen, precedentemente noto con la sigla ISIS 301012, è il capostipite di una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti, quella degli inibitori della sintesi della apolipoproteina B-100, un carrier plasmatico di alcune forme di colesterolo e trigliceridi. Negli studi di fase II, la molecola ha dimostrato di ridurre di oltre 40% il colesterolo e altri lipidi aterogenetici in pazienti già trattati con dosi massimali di altri ipolipemizzanti. Il farmaco si somministra attraverso un'iniezione settimanale.

L'ipercolesterolemia famigliare è una malattia genetica che può presentarsi in forma eterozigote (he FH), meno grave, quando un sola copia del gene responsabile è difettosa, oppure omozigote (hoFH), più grave, quando entrambi le copie sono mutate.
La heFH ha una frequenza media di 1 ogni 500 soggetti, mentre l'hoFH è fortunatamente molto più rara (circa 1 caso su 1 milione).