Secondo uno studio appena pubblicato online su The Lancet, un’iniezione mensile di naltrexone a lento rilascio è un trattamento efficace per la dipendenza da oppiodi, se paragonato al placebo. Questo, a parere degli autori, è particolarmente importante per quei Paesi nei quali, per motivi vari (politici o economici, per esempio), i pazienti non hanno accesso ad altre terapie.
Nello stesso numero della rivista compare però un editoriale critico nei confronti dello studio, oltre che dell’Fda, per aver dato il via libera al farmaco per questa indicazione lo scorso ottobre proprio sulla base di questo trial, chiamato ALK21-013.

Per questo trial di fase III, randomizzato e in doppio cieco, i ricercatori hanno arruolato in 13 centri russi 250 pazienti al di sopra dei 18 anni sottoposti a un trattamento disintossicante per non più di 30 giorni e che non avevano assunto oppiodi di alcun tipo per almeno 7 giorni. I partecipanti sono stati randomizzati al trattamento con 380 mg di XR-NTX (n = 126) o placebo (n = 124) e hanno usufruito anche di 12 sedute di counselling bisettimanali.

L’endpoint primario era l’astinenza nelle settimane dalla 5 alla 24, riferita dai pazienti e confermata dall’esame delle urine. Tra gli endpoint secondari rientravano il numero di giorni in cui il paziente riferiva di non aver assunto oppiodi, i punteggi relativi al desiderio compulsivo (craving) di oppiodi, il numero di giorni di ritenzione in studio e la ricaduta nella dipendenza fisiologica dagli oppiodi.

La percentuale di settimane di astinenza è risultata del 90% nel gruppo trattato con XR-NTX contro il 35% nel gruppo placebo (P = 0,0002) e i pazienti del primo gruppo hanno riferito una mediana del 99% di giorni senza assunzione di oppiodi contro il 60% riferito dai controlli (P = 0,0004).
La variazione media del punteggio relativo al craving (in una scala a 100 punti) è stata pari a -10 nel gruppo in trattamento attivo contro +1 nel gruppo di controllo (P < 0,0001). La mediana della ritenzione in trattamento è stata di oltre 168 giorni nel primo caso contro 96 nel secondo (P = 0,0042) e la ricaduta nella dipendenza fisiologica dagli oppiodi si è avuta in un solo paziente trattato col farmaco contro 17 trattati col placebo (P < 0,0001).

Il naltrexone, un antagonista dei recettori degli oppiodi, è stato ben tollerato e solo due pazienti in ognuno dei due gruppi hanno abbandonato lo studio a causa degli eventi avversi. Nessuno dei soggetti trattati col farmaco è deceduto, è andato in overdose o ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi gravi.
Nel lavoro, gli autori fanno notare che gli effetti positivi della terapia sostitutiva con farmaci quali la buprenorfina e il metadone nel trattamento della dipendenza da oppioidi sono dimostrati da molti studi, ma questi farmaci sono soggetti a restrizioni o non disponibili in molti Paesi (per esempio in Russia, dove è stato condotto lo studio) e potrebbero non essere adatti a tutti i pazienti. Il naltrexone offre invece una nuova opzione terapeutica che non comporta il rischio di dipendenza fisica o di diversione illegale del farmaco.

Gli editorialisti, un gruppo di ben sei esperti del settore, criticano però il disegno dello studio citando la Dichiarazione di Helsinki, nella quale si afferma che i rischi, i benefici, l’impatto e l’efficacia di un nuovo farmaco andrebbero paragonati a quelli del miglior trattamento disponibile e si giustifica l’uso del placebo come confronto solo in assenza di uno standard terapeutico accettato. E questo, secondo i commentatori, non è il caso della dipendenza da eroina.

“Il fatto che in Russia non sia permesso il trattamento con metadone e buprenorfina non giustifica l’uso del placebo e c’è da chiedersi come mai gli sperimentatori abbiano scelto proprio quel Paese per testare in farmaco di cui si è chiesta l’approvazione negli Stati Uniti” si legge nell’editoriale. “È come testare un nuovo farmaco anti-HIV contro un placebo in un Paese in cui non sono disponibili gli antiretrovirali”.

Gli autori del commento esprimono anche preoccupazione per il fatto che lo studio presentato all’Fda per avere l’ok al naltrexone iniettabile non abbia indagato a sufficienza il rischio di overdose da oppiodi post-trattamento. Studi precedenti sulla formulazione orale del farmaco hanno evidenziato che i pazienti trattati con naltrexone hanno un rischio di overdose tre volte maggiore rispetto a quelli trattati con metadone o buprenorfina e una probabilità sei volte maggiore di un’overdose da eroina dopo aver finito la terapia disintossicante che non durante la terapia stessa. Secondo i sei esperti, il sì dell’agenzia Usa alla formulazione iniettabile sulla base di un unico studio è stata una mossa imprudente e ingiustificata.

“L’Fda dovrebbe giustificare perché ha abbassato i suoi standard etici, scientifici e regolatori nell’approvare il naltrexone depot per il trattamento della dipendenza da oppiodi” concludono gli editorialisti. “Sebbene ci sia un mercato e una domanda di nuovi trattamenti per la tossicodipendenza, in questo caso specifico l’approvazione potrebbe mettere in pericolo i pazienti e costituisce un precedente che abbassa in modo inaccettabile gli standard per tutti i trattamenti contro la dipendenza da oppiodi”.

E. Krupitsky, et al. Injectable extended-release naltrexone for opioid dependence: a double-blind, placebo-controlled, multicentre randomised trial. The Lancet, Early Online Publication, 28 April 2011; doi:10.1016/S0140-6736(11)60358-9
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