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Nefropatia IgA, nuovi risultati positivi di fase II per il farmaco sperimentale cemdisiran

Nei pazienti adulti con nefropatia da immunoglobuline A il farmaco sperimentale cemdisiran, realizzato con la tecnica dell'interferenza dell'RNA da Alnylam Pharmaceuticals in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals, ha ottenuto risultati positivi in uno studio di fase II, come riportato di recente all'European Meeting on Complement in Human Disease (EMCHD) 2022.

Nei pazienti adulti con nefropatia da immunoglobuline A il farmaco sperimentale cemdisiran, realizzato con la tecnica dell’interferenza dell’RNA da Alnylam Pharmaceuticals in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals, ha ottenuto risultati positivi in uno studio di fase II, come riportato di recente all’European Meeting on Complement in Human Disease (EMCHD) 2022.

«Questi ulteriori dati dal nostro studio di fase II dimostrano che cemdisiran ha avuto effetti favorevoli su diverse misure di proteinuria, un forte fattore di rischio per la progressione della malattia nei pazienti con nefropatia IgA» ha affermato il Vice President di Alnylam Sonalee Agarwal. «La nefropatia IgA è una malattia infiammatoria che può portare a una grave perdita della funzionalità renale e, considerata la persistente esigenza insoddisfatta nel panorama terapeutico di questa malattia progressiva, insieme a Regeneron stiamo lavorando per far avanzare questa terapia sperimentale RNAi nello sviluppo clinico di fase III».

La nefropatia IgA (IgAn, chiamata anche malattia di Berger) è la forma più diffusa nel mondo di glomerulonefrite, che spesso progredisce verso l'insufficienza renale. Colpisce circa 2,5 persone su 100mila ogni anno, con un picco di incidenza nella terza e quarta decade di vita. La proteinuria, in particolare >1 g/die, è un forte fattore di rischio per la progressione della malattia, con il 20-40% dei pazienti che progredisce verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD).

Anche se la causa esatta dell'IgAn non è ancora completamente compresa, i dati biochimici, genetici e clinici suggeriscono che si tratti di una malattia autoimmune che può derivare dalla sovrapproduzione di immunoglobuline modificate in modo anomalo, che provoca l'attivazione della via del complemento e la successiva promozione di mediatori infiammatori.

Un farmaco sperimentale mirato al complemento
Cemdisiran è un farmaco sperimentale realizzato con la tecnica dell’interferenza dell'RNA (RNAi), somministrato per via sottocutanea e mirato al componente C5 della via del complemento.

L’RNAi è un processo cellulare naturale di silenziamento genico che rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti e in rapido progresso nella biologia e nello sviluppo di farmaci. Tramite questa tecnica è possibile silenziare potentemente un RNA messaggero e impedire che codifichi per una specifica proteina coinvolta nella causa o nel percorso di una patologia. In questo modo si può rallentare o eventualmente arrestare la progressione della malattia, consentendo al corpo di guarire da solo senza fattori di stress aggiuntivi.

Valutazione di efficacia e sicurezza di cemdisiran negli adulti
Si tratta di uno studio di fase II, multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza di cemdisiran in pazienti adulti con IgAN.  I 31 pazienti arruolati (età compresa tra 18 e 65 anni) sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere cemdisiran o placebo.

Lo studio prevede tre fasi. Un primo periodo di rodaggio osservazionale della durata di 14 settimane durante il quale vengono misurate pressione sanguigna, funzionalità renale, grado di ematuria e proteinuria dei pazienti, mantenendo invariato lo standard di cura preesistente. Un successivo periodo di trattamento di 32 settimane, durante il quale i pazienti ricevono cemdisiran alla dose di 600 mg o placebo ogni 4 settimane in combinazione con lo standard di cura (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, ACE, o bloccanti del recettore dell'angiotensina II, ARB). L’ultimo periodo è una fase di estensione in aperto di 52 settimane per valutare ulteriormente la sicurezza a lungo termine e l'attività clinica di cemdisiran, durante il quale tutti i pazienti (compresi quelli inizialmente trattati con placebo) vengono trattati con cemdisiran in combinazione con lo standard di cura.

L'endpoint primario è la variazione percentuale dal valore basale nel rapporto tra proteine ​​nelle urine nelle 24 ore e creatinina (UPCR) alla settimana 32. Gli endpoint secondari includono misure aggiuntive di proteinuria, alterazioni dell'ematuria, percentuale di pazienti con remissione clinica parziale e frequenza degli eventi avversi.

Nuovi dati positivi di efficacia rispetto al placebo
I dati riportati in precedenza avevano dimostrato alla settimana 32 una riduzione clinicamente significativa del 37% dell’UPCR nelle 24 ore con cemdisiran rispetto al placebo. I nuovi risultati presentati al congresso hanno evidenziato una riduzione equivalente (36%) delle proteine ​​totali nelle urine nelle 24 ore e una percentuale più elevata di pazienti (32% con cemdisiran vs 13% con placebo) con una riduzione maggiore o uguale al 50% dell'UPCR nelle 24 ore.

I dati spot sulle urine sono stati coerenti con quelli delle 24 ore, con un inizio dell'effetto del trattamento che emerge già alla settimana 8 e si mantiene stabile nel tempo. In particolare, i pazienti in trattamento con cemdisiran hanno ottenuto una riduzione del 46% aggiustata per il placebo rispetto al basale nel dato spot dell’UPCR a 32 settimane, un'indicazione di una riduzione dell'infiammazione e di un rene in via di guarigione.

Il farmaco sperimentale è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento o dello studio durante la fase in doppio cieco. Nel braccio cemdisiran si è verificato un decesso per collasso cardiorespiratorio, non considerato correlato al farmaco in studio. Gli eventi avversi riportati in almeno il 10% dei pazienti nel braccio attivo erano reazioni al sito di iniezione (41%) ed edema periferico (14%), senza eventi avversi gravi in generale o correlati al farmaco.