Un antiandrogeno sperimentale, MDV3100, ha dimostrato una consistente attività antitumorale in pazienti con carcinoma della prostata progressivo, metastatico e resistente alla castrazione chimica in uno studio di fase I-II appena pubblicato online su Lancet.
Più della metà degli uomini trattati col farmaco ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% dei livelli di PSA. Più del 20% ha mostrato una risposta nei tessuti molli, e più del 50% una stabilizzazione della malattia ossea. Circa la metà dei pazienti valutabili è passato da una condizione di conta delle cellule tumorali circolanti sfavorevole a una favorevole, mentre il tempo mediano alla progressione è stato di circa un anno.

"La molecola sembra essere molto attiva" ha detto Howard I. Scher, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, primo autore dello studio. "Ha funzionato nei pazienti naive alla chemioterapia, cioè il sottogruppo in cui tipicamente si utilizzano gli antiandrogeni. Ma, dato ancor più soddisfacente, ha funzionato anche in una quota consistente di uomini già trattati con la chemioterapia, cioè a uno stadio della malattia in cui spesso non si considera più l'utilizzo della terapia ormonale".

I pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione chimica hanno tipicamente una prognosi sfavorevole e dispongono attualmente di poche opzioni terapeutiche. Questo tipo di carcinoma continua a produrre PSA e spesso risponde all'ormonoterapia di seconda e terza linea. Tuttavia, la risposta è tipicamente di breve durata. Ciononostante, la continua responsività suggerisce che alcuni tumori possano rimanere dipendenti dall'attivazione della via di segnale legata al recettore degli androgeni per la crescita, perfino quando i livelli di testosterone scendono al di sotto del limite della castrazione (<1,7 nmol/l).

MDV3100 differisce dagli altri antindrogeni per il suo triplice meccanismo d'azione. Infatti, questo agente è disegnato in modo tale da superare le lacune degli altri farmaci disponibili di questa classe, come l'agonismo parziale e la bassa affinità di legame, difetti che in parte spiegano le riposte cliniche che si hanno dopo la sospensione della terapia endocrina convenzionale.
In primis, il nuovo agente ha un'affiinità di legame superiore a quella dei suoi predecessori e cinque volte più alta di bicalutamide, l'antiandrogeno più utilizzato. Oltre a bloccare il legame del testosterone al recettore androgenico, interferisce con l'attività recettoriale impedendo la traslocazione nucleare del recettore e il suo legame con il DNA. Inoltre, ostacola il reclutamentop del coattivatore e ha un effetto proapoptotico.

Lo studio pubblicato su Lancet è un trial di fase I-II in aperto, con intensificazione del dosaggio (da 30 e 600 mg/die), condotto su 140 pazienti arruolati in cinque centri statunitensi. I partecipanti presentavano una malattia in progressione al momento dell'arruolamento ed erano stati pesantemente pretrattati; il 77% aveva evidenziato un fallimento con almeno due linee di terapia ormonale somministrata in precedenza e il 54% almeno uno o più regimi chemioterapici. I pazienti potevano proseguire la terapia finché tolleravano il farmaco e la loro patologia non evidenziava segni di progressione.

Gli obiettivi principali erano valutare la sicurezza e la tollerabilità della molecola e stabilire la dose massima tollerata, che si è dimostrata essere 240 mg per un trattamento prolungato (superiore ai 28 giorni).
Gli endpoint di efficacia includevano la conta delle cellule tumorali circolanti, i livelli di PSA sierico, le metastasi ai tessuti molli e alle ossa e il tempo alla progressione.
Il farmaco si è dimostrato ben tollerato. L'evento avverso di grado -4 più comune è stata l'astenia, che è risultata dose-dipendente.

Nel 56% dei pazienti si è avuta una riduzione di almeno il 50% del PSA; nel 49% una stabilizzazione della malattia nei tessuti molli, nel 56% una stabilizzazione della malattia ossea e una conversione a una conta delle cellule tumorali circolanti favorivole nel 49%.
Il tempo mediano alla progressione radiologica è stato di 47 settimane (anche se non si è raggiunto il limite superiore dell' intervallo di confidenza al 95%).

In base al favorevole rapporto rischio-beneficio osservato in questo studio, ha preso il via lo studio di fase III AFFIRM, un trial multicentrico e internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che valuterà MDV3100 su circa 1.200 pazienti con tumore resistente alla castrazione chimica e in progressione dopo una chemioterapia a base di docetaxel. L'endpoint primario è la sopravvivenza globale, mentre gli endpoint secondari includono sopravvivenza libera da progressione, sicurezza e tollerabilità.

Il nuovo antiadrogeno è sviluppato congiuntamente da Astellas Pharma e dalla biotech californiana Medivation. Nell'ottobre del 2009, le due aziende hanno stipulato un accordo globale tramite il quale Astellas ha acquisito da Medivation i diritti mondiali su MDV3100. Se approvato, la società giapponese sarà responsabile della commercializzazione del farmaco in tutto il mondo, tranne negli Usa dove la condividerà con Medivation.

Scher HI, et al. Antitumor activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase I-II study. Lancet 2010; DOI: 1016/S0140-6736(10)60172-9
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