Novartis ha comunicato i risultati dello studio di fase III PASPORT-CUSHINGS (PASireotide clinical trial PORTfolio - CUSHING'S disease) su pasireotide, un nuovo analogo della somatostatina, come trattamento per la malattia di Cushing. Il farmaco ha permesso di ottenere una riduzione dei livelli di cortisolo libero nelle urine (UFC) nei pazienti affetti dalla malattia, una condizione, potenzialmente fatale, caratterizzata da una sovrapproduzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali, provocata da un tumore benigno ipofisario.

Dopo 6 mesi di trattamento, la maggioranza dei pazienti valutabili (91 su 103) ha ottenuto una riduzione rispetto al basale dei valori di UFC, misura principale del controllo biochimico della malattia. I livelli di UFC si sono normalizzati nel 26% dei pazienti randomizzati al trattamento con pasireotide 900 mg bid. Inoltre, l'UFC mediano si è ridotto del 48% con entrambi i dosaggi testati (900 mcg e 600mcg) e i risultati a 12 mesi hanno confermato che l'effetto del farmaco è duraturo.
Il calo del cortisolo ha poi determinato un miglioramento degli outcome tra cui una riduzione della pressione arteriosa, del colesterolo totale, del peso corporeo e dell'indice di massa corporea. (IMC).

PASPORT-CUSHINGS è il più ampio studio randomizzato che abbia valutato una terapia medica per la malattia di Cushing, condizione per la quale non esistono al momento farmaci disponibili approvati e per la quale le altre opzioni disponibili, come la radioterapia o la chirurgia, in ultima analisi non sono efficaci per la maggior parte dei pazienti.
Questo studio pivotal fa parte di un programma clinico di sviluppo su larga scala di pasireotide come trattamento per diversi tumori neuroendocrini e ipofisari, chiamato PASPORT, e dovrebbe essere parte integrante del dossier registrativo per l'indicazione nella malattia di Cushing, che Novartis dovrebbe depositare entro fine anno. Per questa malattia la molecola ha ricevuto lo status di farmaco orfano sia in Europa sia negli Stati Uniti.

Il trial, che ha coinvolto 68 siti in 18 Paesi, ha testato efficacia e sicurezza del farmaco su 162 pazienti con malattia di Cushing persistente o ricorrente, così come in pazienti con malattia di nuova diagnosi non candidabili alla chirurgia.
I partecipanti sono stati randomizzati al trattamento con pasireotide sottocute 600 mcg (n = 82) o 900 mcg (n = 80) due volte al giorno e l'endpoint primario era la percentuale di pazienti che ottenevano una normalizzazione dell'UFC dopo 6 mesi senza dover aumentare il dosaggio rispetto alla randomizzazione. L'endpoint è stato raggiunto con la dose più alta testata. Endpoint secondari comprendevano la sicurezza, il tempo di risposta, la durata della risposta e la variazioni rispetto al basale dei segni clinic, dei sintomi, del volume del tumore e della qualità di vita legata alla salute.

Dopo 6 mesi, la percentuale di risposta è stata rispettivamente del 26,3% (IC al 95% 16,6-35,9) e del 14,6% (IC al 95% 7,0- 22,3) nel gruppo trattato col dosaggio maggiore in quello trattato con la dose più bassa, mentre dopo 12 mesi le rispettive percentuali di risposta sono state del 25% e del 13,4%.
Gli eventi avversi più frequenti e ritenuti correlati al farmaco, la maggior parte di grado 1-2, sono stati diarrea (58%), nausea (46,9%), iperglicemia (38,9%), colelitiasi (29,6%), dolore abdominale (20,4%), diabete mellito (17,9%), astenia (11,7%) e aumento dell'emoglobina glicata (10,5%).

Complessivamente, il profilo di tollerabilità di pasireotide è risultato simile a quello di altri analoghi della somatostatina, tranne che per la maggiore incidenza dell'iperglicemia, che però appare gestibile se diagnosticata precocemente e trattata in modo appropriato come da linee guida.
Come previsto, l'8% dei pazienti ha manifestato eventi avversi legati al calo dei livelli di orticolo al di sotto del range di normalità, problema gestito riducendo il dosaggio, senza perdita di efficacia.

La malattia di cushing è una malattia ormonale rara, ma grave e invalidante, che colpisce circa 10-15 pazienti su un milione all'anno, più comune tra i 20 e i 50 anni e con una prevalenza tre volte maggiore nel sesso femminile. Ad oggi sono ancora ignote le cause alla base dello sviluppo dei tumori ipofisari responsabili della malattia, che può portare a gravi complicanze di tipo metabolico e cardiovascolare, nonché al decesso. L'approccio terapeutico più utilizzato è la rimozione chirurgica del tumore, ma fino al 50% dei pazienti così trattati  può mostrare comunque una persistenza della malattia o una ricaduta dopo l'intervento.

Pasireotide permette di agire direttamente sulle cause della malattia, controllando l'ipersecrezione del cortisolo e le sue complicanze invalidanti. La molecola ha come bersaglio quattro dei sottotipi recettoriali della somatostatina (SSR1, SSR2, SSR3 e SSR5), ormone che regola il funzionamento dell'ipofisi, con affinità elevata per i due sottotipi 2 e 5. L'affinità maggiore si ha nei confronti di SSR5, un sottotipo espresso frequentemente dai tumori ipofisari associati alla malattia di Cushing, mentre gli analoghi della somatostatina attualmente approvati si legano preferenzialmente al sottotipo SSR2 e non sono efficaci contro questa patologia.