Il trattamento con pioglitazone è stato in grado di arrestare la progressione da una condizione di ridotta tolleranza al glucosio (o ‘prediabete’) a diabete franco in un’ampia fetta di pazienti nello studio ACT NOW, un trial di fase III appena uscito sul New England Journal of Medicine.

Infatti, dopo un follow-up medio di 2,2 anni, i pazienti con ridotta tolleranza al glucosio trattati con il farmaco che hanno sviluppato diabete di tipo 2 (DT2) sono stati il 5% contro il 16,7% di quelli del gruppo placebo, con una riduzione del rischio di progressione a diabete per i pazienti del primo gruppo pari al 72%.

La prevenzione di tale progressione è di estrema importanza anche per prevenire i danni vascolari e le altre complicanze associate all’iperglicemia. Per valutare l’efficacia e la sicurezza in questo senso di pioglitazione, gli autori del lavoro, guidati da Ralph DeFronzo, dell’Università del Texas di San Antonio, hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 602 pazienti che presentavano valori di glicemia a digiuno tra 95 e 125 mg/dl.

Il dosaggio iniziale di pioglitazone è stato di 30 mg/die, poi aumentati a 45 mg/die dopo un mese. Gli autori hanno misurato ogni 3 mesi la glicemia a digiuno ed eseguito una volta all’anno il test da carico orale di glucosio. L’outcome primario dello studio era la prevenzione del diabete di tipo 2, mentre gli outcome secondari comprendevano diverse misure, tra cui il miglioramento del controllo glicemico, le variazioni della sensibilità all’insulina, il miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare e le variazioni della composizione corporea.

L’incidenza annuale del diabete è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati col farmaco: 2,1% nel gruppo pioglitazone contro 7,6% nel gruppo placebo (P < 0,001). Inoltre, tra i pazienti che hanno completato lo studio, il 48% di quelli del primo gruppo è ritornato ad aver una tolleranza al glucosio normale contro il 28% dei controlli (P < 0,001).

Rispetto al placebo, il trattamento con pioglitazone è risultato associato anche a una riduzione significativa del livelli di glicemia a digiuno (- 11,7 mg/dl contro – 8,1 mg/dl; P < 0,001) e della glicemia a 2 ore (- 30,5 mg/dl contro – 15,6 mg/dl; P < 0,001), mentre i valori di emoglobina glicata sono rimasti sostanzialmente invariati con pioglitazione e sono invece aumentati dello 0,20% nel gruppo di controllo.
Il farmaco si è dimostrato superiore al placebo anche in termini di riduzione della pressione arteriosa sistolica (P = 0,01), aumento del colesterolo HDL (P = 0,008), riduzione dei trigliceridi (P = 0,007) e aumento della sensibilità all’insulina (P < 0,001).

L’aumento dello spessore dell’intima-media carotidea, correlato ad outcome cardiovascolari avversi, è stato più rapido nei controlli, con una differenza tra i due gruppi del 31,5% ( P = 0,047).

Il peso, il grasso corporeo e l’indice di massa corporea sono aumentati in entrambi i gruppi, ma gli aumenti sono stati più pronunciati nei pazienti trattati col farmaco(P < 0,001).

Tra i 205 pazienti del gruppo pioglitazone e i 128 del gruppo placebo si è registrato un incremento ponderale medio di 3,6 kg. Nella discussione dei risultati, gli autori dicono che l’impatto di questo aumento di peso sul rischio cardiovascolare dei pazienti non è del tutto chiaro, ma sottolineano che in un trial precedente, il PROactive, un incremento analogo non ha portato a un peggioramento di un endpoint composito cardiovascolare. In più, nello studio ACT NOW l’aumento ponderale sempra paradossalmente essere stato benefico sul piano metabolico, con miglioramenti della funzione beta-cellulare, della sensibilità all’insulina e quindi dei valori di emoglobina glicata proporzionali ai chili presi.

Un altro evento avverso è stato l’edema, più frequente nel gruppo in trattamento attivo che nei controlli:12,9% contro 6,4% (P = 0,007).
Eventi cardiovascolari si sono verificati nell’8,6% dei pazienti del gruppo pioglitazione e nel 7,7% di quelli del gruppo placebo, con un caso di scompenso cardiaco in entrambi i gruppi.

Il trattamento con tiazolidinedioni è stato accusato anche di aumentare il rischio di fratture, accusa che lo studio ACT NOW sembra smontare, almeno per il pioglitazone: in questo caso, infatti, si sono verificate nove fratture nel gruppo in trattamento attivo e otto in quello placebo, tutte dovute a un trauma.
Infine, gli abbandoni non sono stati pochi (in totale 90 nel gruppo pioglitazone e 71 nel gruppo placebo), ma gli autori ritengono improbabile che questo possa aver falsato i risultati, perché si sono verificati in misura simile nei due bracci dello studio.

DeFronzo R, et al "Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance" N Engl J Med 2011; 364: 1104-1115
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Elisa Spelta
Medical Writer