Porfiria acuta intermittente, pubblicato sul NEJM studio di fase I su givosiran

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati di uno studio di fase I condotto in pazienti con porfiria acuta intermittente trattati con givosiran. La somministrazione di givosiran ha ridotto il numero di attacchi acuti nei pazienti fino al 79 per cento, e la necessitÓ di emina Ŕ diminuita fino all'83 per cento. La maggior parte degli effetti collaterali riportati sono stati lievi o moderati.

E’ un gruppo di malattie non comuni che possono causare gravi - e potenzialmente letali- attacchi di dolore addominale, nausea, vomito e paralisi. Parliamo della porfiria acuta, un gruppo di patologie per le quali il trapianto di fegato è attualmente l'unico trattamento efficace disponibile per i pazienti più gravemente colpiti.

Uno studio clinico condotto in collaborazione con i ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia ha dimostrato che un nuovo candidato farmaco può prevenire gli attacchi in questi pazienti.

Lo studio, un trial di fase I, è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine. Ha dimostrato che in pazienti con attacchi ricorrenti di porfiria la somministrazione mensile di givosiran, un farmaco che agisce con la tecnologia della RNA interference, è associata a eventi avversi di basso grado, a riduzioni dei livelli di mRNA di ALAS1, a livelli quasi normalizzati degli intermedi neurotossici (acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno) e a un tasso di attacchi inferiore a quello osservato con placebo.

In attesa dei dati della fase III, che dovrebbero essere disponibili entro metà anno, lo studio appena pubblicato sul NEJM, i cui dati erano già stati anticipati dall'azienda lo scorso aprile, fornisce conferme incoraggianti di efficacia e sicurezza.

Lo studio del NEJM
Condotto in stretta collaborazione con il Porphyria Centre Sweden, che ha anche fornito la maggior parte dei pazienti, lo studio di fase I è stato suddiviso in tre parti.

Nella prima, (parte A) i pazienti con attacchi recenti di porfiria (senza attacchi di malattia nei 6 mesi precedenti all’inizio dello studio) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una singola iniezione sottocutanea di una di cinque dosi crescenti di givosiran (0,035, 0,10, 0,35, 1,0, o 2,5 mg per chilogrammo di peso corporeo) o placebo.

Nella parte B dello studio, i pazienti senza attacchi recenti di malattia sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni di una di due dosi di givosiran somministrate una volta al mese (0,35 o 1,0 mg per chilogrammo) o placebo (in totale di due iniezioni a 28 giorni di distanza).

Nella parte C dello studio, i pazienti che hanno avuto attacchi ricorrenti di malattia sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni di una di due dosi di givosiran (2,5 o 5,0 mg per chilogrammo) o placebo una volta al mese o una volta ogni tre mesi durante un periodo di 12 settimane, a partire dal giorno 0.

Un totale di 23 pazienti nelle parti A e B dello studio e 17 pazienti nella parte C sono stati sottoposti a randomizzazione.

Gli eventi avversi più frequenti osservati durante lo studio hanno incluso nasofaringite, dolore addominale e diarrea. Eventi avversi gravi si sono verificati in 6 pazienti trattati con givosiran nelle parti A e C dello studio. Nella parte C, tutti e 6 i pazienti che sono stati assegnati a ricevere iniezioni una volta al mese di givosiran hanno mostrato riduzioni dell'RNA messaggero di ALAS1, acido delta aminolevulinico e livelli di porfobilinogeno fino a valori quasi normali.

La somministrazione di givosiran ha ridotto il numero di attacchi acuti nei pazienti fino al 79 per cento, e la necessità di emina è diminuita fino all'83 per cento.
La maggior parte degli effetti collaterali riportati sono stati lievi o moderati e non è stato osservato un chiaro legame tra reazioni avverse e dose. Sono state riportate reazioni avverse gravi in sei pazienti, tra cui un decesso ritenuto non correlato a givosiran.



Givosiran
Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals, il farmaco agisce con un meccanismo d’azione denominato RNA interference (RNAi). Givosiran è in grado di ridurre in maniera rapida, duratura e dose dipendente i livelli epatici di ALA-sintetasi 1(ALAS1), proteina responsabile della formazione dell’acido aminolevulinico, coinvolto nella sintesi dell’eme.

In questo modo si ottiene una corrispondente diminuzione sia di (ALA), il principale metabolita intermedio responsabile delle manifestazioni della malattia, sia del porfobilinogeno (PBG), altro intermedio neurotossico del metabolismo dell’emoglobina e precursore della porfirina. In tal modo givosiran previene o diminuisce significativamente gli attacchi gravi e potenzialmente letali caratteristici della patologia, controlla i sintomi e riduce il carico di malattia.

"Givosiran down-regola ALAS1, il regolatore chiave della via di sintesi dell'eme epatico, che riduce i metaboliti tossici senza l'uso di emina," dice il dottor Sardh. "Ha anche un effetto duraturo di almeno un mese, che ci fornisce un mezzo efficace per prevenire attacchi acuti in pazienti affetti da porfiria gravemente colpiti che hanno opzioni terapeutiche limitate".

"Il farmaco Hemin ha salvato la vita di molti pazienti e continuerà ad essere importante, ma è utile solo per il trattamento acuto," dice l'autore principale dello studio Eliane Sardh, ricercatore presso il dipartimento di medicina e chirurgia molecolare, Karolinska Institutet e consulente presso il Karolinska University Hospital. "Per i pazienti con attacchi ricorrenti, non è disponibile nessun altro trattamento curativo come il trapianto di fegato".

Lo sviluppo del farmaco
Alnylam intende sottoporre all'Fda la richiesta di approvazione del farmaco a metà di quest'anno. Al farmaco è stato dato il PRIME e la Breakthrough Designation dalla European Medicines Agency e dell’Fda, al fine di accelerare il processo di revisione. Il farmaco potrebbe essere disponibile entro l'inizio del 2020.
I pazienti che hanno partecipato allo studio di fase I rimarranno su givosiran in uno studio combinato di fase I/II, e i risultati completi di uno studio di fase III su 94 pazienti provenienti da tutto il mondo sono attesi nella primavera del 2019.

Porfiria acuta intermittente
La porfiria è causata da disturbi ereditari nella sintesi dell'eme, il componente ossigenante dei globuli rossi. L’eme è anche necessario per il metabolismo di alcuni farmaci e ormoni da parte del fegato. Quando il fegato non è in grado di sintetizzare correttamente l'eme, sostanze tossiche chiamate metaboliti della porfirina si accumulano nel corpo, provocando attacchi acuti di porfiria.

Un piccolo gruppo di pazienti affetti da porfiria soffre di attacchi acuti ricorrenti, che causano sintomi cronici debilitanti che richiedono cure ospedaliere costanti. La porfiria acuta intermittente (AIP) è la forma più comune di porfiria acuta. I pazienti che soffrono di attacchi acuti sono trattati con un infuso contenente una forma di eme chiamata emina, che sopprime la formazione dei metaboliti tossici.

La malattia è caratterizzata dalla carenza dell'enzima porfobilinogeno-deaminasi, che porta all’accumulo dei precursori dell’eme acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno, in una prima fase solo a livello epatico. La causa della porfiria acuta intermittente è la mutazione del gene responsabile della produzione dell'enzima deaminasi porfobilinogeno.

È una malattia genetica dovuta alla trasmissione di un solo gene alterato da parte di uno dei genitori. Il gene normale trasmesso dall’altro genitore funziona normalmente mantenendo l’attività enzimatica sufficiente per l’individuo. Se, tuttavia, il disturbo viene trasmesso da entrambi i genitori, i sintomi possono manifestarsi già a partire dall’infanzia con anomalie dello sviluppo.

I sintomi della porfiria acuta intermittente includono: dolori addominali acuti, crampi, indebolimento muscolare, disturbi psichici, disuria, ritenzione urinaria, incontinenza, urine scure,  ansia, agitazione, allucinazioni e depressione.