Porfiria epatica acuta, givosiran riduce gli attacchi acuti. Studio pubblicato sul NEJM

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Sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica "New England Journal of Medicine" (NEJM) i risultati dello studio di fase III ENVISION che ha valutato efficacia e sicurezza di givosiran, farmaco che agisce attraverso il meccanismo dell' RNA interference (RNAi), per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP).

Sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica “New England Journal of Medicine” (NEJM) i risultati dello studio di fase III ENVISION che ha valutato efficacia e sicurezza di givosiran, farmaco che agisce attraverso il meccanismo dell’ RNA interference (RNAi), per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP).

Il farmaco è già stato approvato dalle agenzie regolatorie americana (novembre 2019) e europea (marzo 2020) per tale indicazione.

“I pazienti con porfiria epatica acuta soffrono di attacchi debilitanti e potenzialmente letali e, alcuni di loro, presentano dolore cronico tra un attacco e l’altro. Questo impatta fortemente sulla qualità della vita e sulle capacità funzionali di queste persone”, ha spiegato Manisha Balwanii, primo nome dello studio. “Riteniamo che la pubblicazione dei risultati dello studio ENVISION sul NEJM metta ulteriormente in evidenza il beneficio clinico di givosiran. La significativa riduzione dell’incidenza di attacchi di malattia, insieme al miglioramento di molteplici altre manifestazioni cliniche, dimostra il potenziale impatto terapeutico di questo farmaco per i pazienti affetti da porfiria epatica acuta", ha aggiunto l’esperto.

Lo studio ENVISION
Lo studio ENVISION di Fase III è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, internazionale, per valutare l’efficacia e la sicurezza di givosiran nei pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta.

L’endpoint primario era la riduzione del tasso composito annuo di attacchi di porfiria rispetto al placebo, ossia attacchi richiedono ricovero in ospedale, assistenza medica urgente o somministrazione domiciliare di eme arginato in pazienti con porfiria acuta intermittente (AIP, il sottotipo di AHP più comune) nell’arco di sei mesi.

Gli endpoint esplorativi e secondari principali hanno valutato le riduzioni dei livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, dell’acido amminolevulinico (ALA) e del porfobilinogeno (PBG), l’utilizzo di eme arginato, i sintomi dell’AHP quali dolore, nausea e stanchezza, e l’impatto sulla qualità della vita.

Nello studio sono stati arruolati 94 pazienti affetti da AHP presso 36 centri sperimentali dislocati in 18 Paesi del mondo. Si è trattato dello studio interventistico più grande mai condotto sull’AHP. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a givosiran o al placebo, con givosiran somministrato per via sottocutanea alla dose di 2,5 mg/kg al mese.

Al termine del trattamento nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti idonei (99%) sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto (OLE) ENVISION per ricevere givosiran su base continua.

Risultati di efficacia
Rispetto al placebo, givosiran ha portato a una riduzione clinicamente significativa del 74% del tasso composito annuo di attacchi di porfiria (3,2 attacchi vs 12,5 attacchi, rispettivamente con givosiran e placebo), corrispondente a una riduzione del 90% dell'AAR mediano, con il 50% dei pazienti in trattamento con givosiran liberi da attacchi (contro il 16,3% del gruppo placebo).

Il farmaco ha portato anche a una riduzione sostenuta dei livelli di ALA e PBG, i cui effetti biologici sono responsabili delle manifestazioni cliniche delle diverse forme di porfiria.

I soggetti trattati con l’RNAi hanno riportato anche effetti favorevoli riguardanti l’uso di analgesici, lo stato di salute generale e lo stato funzionale giornaliero.

Inoltre, tutti i componenti dell'endpoint primario composito (cioè ospedalizzazione, necessità di assistenza urgente, somministrazione endovenosa di eme arginato) sono stati ridotti e tutte le analisi di sottogruppi hanno mostrato benefici derivanti dal trattamento con givosiran.

Risultati di sicurezza
Gli eventi avversi più comuni osservati nel gruppo givosiran, durante il periodo di 6 mesi (riportati in almeno il 15% dei pazienti) sono stati nausea (27%) e reazioni al sito di iniezione (25%). Altri eventi avversi osservati con maggiore frequenza (oltre il 5%) nei pazienti trattati con givosiran, rispetto al placebo, sono stati malattie renali croniche (10%), stanchezza (10%), aumento dell'alanina aminotransferasi (8%), diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare (6%) e eruzione cutanea (6%).

Al termine del periodo di 6 mesi, 93 pazienti su 94 (99%) sono stati arruolati nella fase di estensione dello studio. I risultati dettagliati di questa fase di estensione di 12 mesi, che dimostrano una riduzione sostenuta dell’AAR senza nuovi eventi avversi o problemi di sicurezza, saranno presentati prossimamente.

La porfiria epatica acuta
Si tratta di un disturbo metabolico ereditario causato dall’alterazione di uno specifico enzima nella via di biosintesi dell’emeche determina l'accumulo di precursori neurotossicidell’eme stesso (componente essenziale dell’emoglobina).

Questo accumulo può causare sintomatologia dolorosa acuta, nota come attacchi di porfiria, che possono portare a forti dolori addominali e paralisi, insufficienza respiratoria, convulsioni e cambiamenti di stato mentale. Questi attacchi si verificano improvvisamente e possono produrre danni neurologici permanenti e morte.

Come agisce givosiran
Givosiran è un farmaco con somministrazione sottocutanea basato sulla tecnologia RNAi con target specifico per l’acido aminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) per il trattamento della porfiria epatica acuta. La somministrazione sottocutanea mensile di givosiran ha il potenziale di abbassare significativamente i livelli epatici indotti di ALAS1 in modo prolungato e quindi ridurre gli intermedi neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG), verso livelli normali. Riducendo l’accumulo di questi intermedi, givosiran riduce l’insorgenza degli attacchi gravi e potenzialmente fatali, controlla i sintomi cronici e riduce il carico della malattia.

Givosiran utilizza la tecnologia di Alnylam nota come Enhanced Stabilization Chemistry (ESC), basata sul coniugato GalNAc, che consente il dosaggio sottocutaneo con maggiore potenza e durata e un ampio indice terapeutico.

Manisha Balwani et al., Phase 3 Trial of RNAi Therapeutica Givosiran for Acute Intermittent Porphyria, N Engl J Med 2020; 382:2289-2301
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