Citalopram e altri due antidepressivi sono risultati associati a un prolungamento dell'intervallo QT corretto, un un marker di aumento del  rischio di aritmia ventricolare, in uno studio osservazionale appena uscito sul British Medical Journal.

Oltre a citalopram, un altro inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), escitalopram, e l’antidepressivo triciclico amitriptilina hanno mostrato un’associazione tra allungamento dell'intervallo QT corretto con una correlazione dose-risposta.

Altri antidepressivi, invece, tra cui anche alcuni SSRI, non sono risultati associati in modo significativo ad alcun prolungamento del QT corretto, mentre bupropione sembra essere associato a un accorciamento del QT corretto (P <0,05).

Gli autori, guidati da Roy Perlis, del Massachusetts General Hospital di Boston, scrivono che il loro studio, per sua natura, non ha potuto rispondere alla domanda se i pazienti ai quali vengono prescritti antidepressivi di routine dovrebbero fare un elettrocardiogramma prima e/o dopo l'inizio del trattamento. Tuttavia, sottolineano, i loro risultati suggeriscono che ci sono differenze di rischio nella diverse classi di cui è bene tenere conto al momento della scelta del trattamento.

Citalopram, in particolare, era già stato oggetto di un allarme diramato nell’agosto 2011 dalla Food and Drug Administration in cui si diceva che vi era un’associazione tra i dosaggi più alti del farmaco e un prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta. L'agenzia aveva fissato in 40 mg la dose massima giornaliera e aveva fatto inserire la sindrome congenita del QT lungo tra le controindicazioni.

L’Fda ha poi chiarito meglio la questione lo scorso anno, rimuovendo tale controindicazione, ma affermando che il farmaco non è raccomandato in questa popolazione di pazienti e ha inoltre fissato in 20 mg la dose massima giornaliera per alcuni gruppi di pazienti, tra cui i soggetti al di sopra  dei 60 anni e quelli in terapia con un inibitore del citocromo P4502C19.

Queste misure a carico dell’antidepressivo più prescritto negli Stati Uniti (quasi 40 milioni le prescrizioni nel solo 2011) hanno però lasciato i medici nell’incertezza sul farmaco da scegliere a causa della mancanza di dati di confronto tra citalopram e altri antidepressivi.

Per risolvere il problema, Perlis e gli altri autori hanno analizzato la relazione tra uso di antidepressivi e l'intervallo QT in una popolazione clinica generale utilizzando le cartelle cliniche elettroniche del sistema Partners HealthCare, che comprende il Massachusetts General Hospital, Brigham and Women's Hospital e svariati ambulatori.

Lo studio ha incluso 38.397 pazienti adulti (età media 58,3 anni) ai quali era stato fatto un elettrocardiogramma nel periodo compreso tra i 14 e i 90 giorni dopo la prescrizione di un antidepressivo o di metadone, che notoriamente ha un effetto di prolungamento del tratto QT, tra il febbraio 1990 e l’agosto 2011.

Nel complesso, il 20,4% dei pazienti aveva un intervallo QT corretto anormale o allungato (definito come un cQT pari ad almeno 451 millisecondi negli uomini e 471 ms nelle donne).

Dosi crescenti di citalopram, escitalopram, e amitriptilina sono risultate associate a un prolungamento dell'intervallo QT corretto, mentre dosi crescenti di bupropione a un accorciamento di questo parametro, dopo aggiustamento dei dati in base a diverse variabili cliniche e demografiche identificate come potenziali fattori confondenti. Gli autori, tuttavia, fanno notare che le dimensioni degli effetti erano modeste.

Non sono state osservate associazioni simili per altri antidepressivi, tra cui fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina e venlafaxina.

In un sottogruppo di 467 pazienti che avevano fatto diversi elettrocardiogrammi eseguiti dopo cambiamenti dei dosaggi, un incremento della dose di citalopram compreso tra i 10 e i 20 mg al giorno è risultato associato a un allungamento medio dell'intervallo QT corretto di 7,8 ms (P < 0,05), mentre un aumento della dose da 20 a 40 mg a un allungamento di 10,3 ms (P < 0,01). Aumentando la dose di bupropione da 100 a 200 mg la diminuzione media dell’intervallo QT corretto è stata di 19,2 ms (P < 0,05).

"I nostri risultati suggeriscono che, data la sua capacità di accorciare l'intervallo QT, il trattamento con bupropione potrebbe essere una scelta ragionevole per i pazienti che rispondono solo parzialmente a citalopram e che, altrimenti, richiederebbero un aumento della dose" scrivono gli autori.

Tra i possibili limiti dello studio, Perlis e gli altri ricercatori indicano l’assenza di randomizzazione sia per quanto riguarda il farmaco sia il dosaggio. Inoltre, il gruppo segnala che l'uso di elettrocardiogrammi nei pazienti che assumono antidepressivi non è di routine.

ùNelle conclusioni, gli autori scrivono che nel complesso i risultati del lavoro dimostrano come gli studi di farmacovigilanza basati sull’utilizzo di cartelle cliniche elettroniche potrebbero essere uno strumento utile per identificare i potenziali rischi associati ai vari trattamenti. Anche se, nel caso specifico, non può sostituire un attenta valutazione degli effetti sul QT nell’ambito di studi di fase II e III, l’uso dei dati delle cartelle cliniche elettroniche fornisce un valido complemento, specie in termini di confronti tra i vari trattamenti disponibili.

V. Castro, et al. QT interval and antidepressant use: a cross-sectional study of electronic health records. BMJ 2013; doi: 10.1136/bmj.f288.
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Alessandra Terzaghi