PrEP, farmaco long acting sperimentale di MSD si darà sottocute una volta l'anno

Era uno dei farmaci i cui dati erano tra i più attesi alla 10a International AIDS Society Conference on HIV Science (IAS 2019) conclusosi oggi a Città del Messico. Parliamo di islatravir fino a pochi giorni fa noto con la sigla MK-8591 e originariamente chiamato EFdA, un farmaco sviluppato da MSD. Un impianto che lo contiene, inserito sotto la pelle del braccio superiore, potrebbe erogare livelli di farmaco sufficienti a prevenire l'infezione da HIV per oltre un anno.

Era uno dei farmaci i cui dati erano tra i più attesi alla 10a International AIDS Society Conference on HIV Science (IAS 2019)  conclusosi oggi a Città del Messico. Parliamo di islatravir fino a pochi giorni fa noto con la sigla MK-8591 e originariamente chiamato EFdA, un farmaco sviluppato da MSD.

Un impianto che lo contiene, inserito sotto la pelle del braccio superiore, potrebbe erogare livelli di farmaco sufficienti a prevenire l'infezione da HIV per oltre un anno.

Questa soluzione potrebbe rappresentare una rivoluzione per la PrEP, cioè la terapia antiretorivirale effettuata in persone che non hanno contratto l’infezione ma che sono ad alto rischio di contrarla, ad esempio le coppie sierodiscordanti, dove solo uno dei partner ha l’infezione, per evitare che anche l’altro la contragga.

"Penso che lo studio dell'impianto sia potenzialmente rivoluzionario", ha detto Anthony Fauci, direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). "Il vero problema della PrEP è che, per quanto efficace essa sia, la gente non vi aderisce. Se i pazienti potessero andare in un ospedale da soli, senza che nessuno lo sappia, ottenere un impianto ed essere a posto per un anno, sarebbe fenomenale. Questo cambierebbe le carte in tavola".

Quello della PrEP è solo uno dei possibili impieghi del farmaco che è stato definito come un possibile ‘game changer’ nella terapia dell’infezione da HIV. A una riunione di MSD nel mese di giugno, il direttore marketing dell'azienda, Mike Nally, aveva dichiarato che l'azienda si aspetta che il nuovo farmaco diventi "un'ancora fondamentale per le combinazioni di due farmaci", aggiungendo che
"offre il potenziale vantaggio di evitare la tossicità associata a molte delle attuali terapie backbone.

Islatravir è un nuovo tipo di inibitore della trascrittasi inversa che non solo blocca la trascrizione dell'RNA virale dell'HIV nel DNA che può essere integrato nelle cellule agendo come una 'falsa' base genetica, come fanno gli altri NRTI, ma blocca anche l'enzima della trascrittasi inversa dell'HIV in una conformazione dove è più facilmente degradato da processi cellulari.

Islatravir ha una straordinaria affinità con la trascrittasi inversa e blocca efficacemente la replicazione virale a livello ematico e intracellulare a un dosaggio 100 volte inferiore a quella di altri farmaci anti-HIV, e con un tempo di dimezzamento fino a sette giorni, il che significa che potrebbe essere somministrato mensilmente.

In studi precedenti con una formulazione orale del farmaco, una dose di appena 0,5 mg è stata sufficiente a bloccare la replicazione dell'HIV per una settimana, e islatravir orale è in fase di studio come trattamento dell'HIV in combinazione con un altro farmaco di MSD, la doravirina.

Randolph Matthews di MSD ha detto alla conferenza di Città del Messico che la straordinaria persistenza del farmaco lo rende chiaramente adatto a formulazioni ad azione prolungata.

MSD ha anche formulato il farmaco come impianto, un piccolo inserto di plastica che viene posizionato sotto la pelle del braccio superiore, una tecnologia già utilizzata dalla stessa azienda per i contraccettivi, e che è stata provata anche con altri farmaci anti-HIV come il tenofovir.

L'impianto messo a punto da MSD misura 4 cm per 2 mm e non è visibile alle altre persone una volta impiantato, un vantaggio per le persone che temono di essere visti assumere farmaci antiretrovirali. Rispetto alle formulazioni iniettabili a lunga durata d'azione ha il vantaggio di essere rimovibile, il che significa non solo che può essere eliminato in caso di effetti collaterali, ma anche che ci sono meno possibilità di resistenza o di trasmissione a causa dei livelli di farmaco che si sta lentamente esaurendo nell'organismo. Matthews ha detto che una volta rimossi, i livelli di farmaco sono stati eliminati con la stessa rapidità di quelli della dose orale.

Lo studio con l'impianto di farmaco utilizzato per la profilassi pre-esposizione (PrEP) annunciato ieri era uno studio first in human. di fase I, nel quale sono stati valutati i livelli del farmaco (contro placebo) in due diverse dosi (54 mg contro 62 mg per impianto) somministrato a 16 individui per tre mesi.

Scopo dello studio era quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'impianto e di stimare il momento in cui la concentrazione di islatravir intracellulare sarebbe scesa al di sotto di 0,05 picomoli per milione di cellule, il livello precedentemente determinato come quello minimo efficace per fermare la replicazione dell'HIV.

La dose più alta (62 mg) ha prodotto livelli superiori a questa soglia in tutti i volontari dello studio per i tre mesi in cui à bassa l'impianto è stato inserito, mentre con la dose più bassa i livelli sono scesi al di sotto di questa soglia per una parte del tempo in poche persone.

Sebbene si trattasse di uno studio di soli tre mesi, le proiezioni basate sui livelli di farmaco osservati mostrano che la concentrazione intracellulare del farmaco che fuoriesce dall'impianto dovrebbe rimanere ben al di sopra della soglia di prevenzione per almeno un anno, e probabilmente molto più a lungo.

L'inserimento dell'impianto non è del tutto privo di disagio; quasi tutti i partecipanti hanno detto che l'inserimento dell'impianto inizialmente produceva sanguinamento interno localizzato e disagio, e alcuni si lamentavano di infiammazione o prurito nell'area dell'impianto, ma questi effetti collaterali sono stati considerati tollerabili dai partecipanti.

Matthews ha detto alla conferenza che questi risultati iniziali sulla sicurezza supportano il potenziale di sviluppo dell'impianto come opzione per una PrEP annuale.

Matthews RP et al. First-in-human trial of MK-8591-eluting implants demonstrates concentrations suitable for HIV prophylaxis for at least one year. Tenth International AIDS Society Conference on HIV Science, Mexico City, abstract TUAC0401LB, 2019