La profilassi con defibrotide sembra efficace nel ridurre l'incidenza della malattia veno-occlusiva, oltre che ben tollerata, nei bambini che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Lo evidenzia uno studio internazionale di fase III, appena pubblicato online su The Lancet, al quale hanno partecipato anche alcuni italiani, tra cui Giorgio Dini, dell’Istituto Gaslini di Genova. Nei bimbi trattati col farmaco si sono registrate anche una minore incidenza di acuta graft-vs-host disease (GVSD) e di insufficienza renale rispetto ai controlli.

La malattia veno-occlusiva epatica è una delle prime cause di morbidità e mortalità dopo un HSCT; in particolare è una complicanza grave e potenzialmente fatale che colpisce circa il 20% dei pazienti e si verifica soprattutto dopo la terapia di condizionamento mieloablativa ad alto dosaggio e l’HSCT. Anche la GVHD è una complicanza comune dopo il trapianto di staminali.

Lo studio di Lancet è un trial randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto 356 pazienti al di sotto dei 18 anni, arruolati in 28 centri europei dal 2006 al 2009. I partecipanti erano stati sottoposti a condizionamento mieloablativo prima dell’HSCT allogenico o autologo e avevano uno o più fattori di rischio per la malattia veno-occlusiva (in base ai criteri di Seattle modificati). Prima del trapianto, sono stati divisi in due gruppi, uno sottoposto alla profilassi con defibrotide e l’altro no.

L'end point primario dello studio era l'incidenza della malattia veno-occlusiva a 30 giorni dal trapianto. I pazienti in entrambi i gruppi che hanno sviluppato la malattia veno-occlusiva sono stati trattati con defibrotide e gli autori hanno anche valutato gli eventi avversi a 180 giorni dall’HSCT.

Il lavoro ha dimostrato che nella popolazione intent-to-treat, il 12% dei pazienti nel gruppo defibrotide (22 su 180) ha sviluppato malattia veno-occlusiva entro 30 giorni dal trapianto rispetto al 20% (35 su 176) nel gruppo di controllo (P = 0,054).

Per quanto riguarda la GVHD acuta, sia l'incidenza sia la gravità della malattia sono risultate significativamente più bassi nel gruppo defibrotide rispetto al gruppo di controllo, sia a 30 giorni (P = 0,0057 e P = 0,0062, rispettivamente) sia a 100 giorni (P = 0,0046 e P = 0,0034, rispettivamente), anche escludendo dall'analisi la malattia acuta di grado 1. Inoltre, l'incidenza dell’insufficienza renale è stata dell’1% nel gruppo in trattamento attivo contro il 6% nel gruppo di controllo.

La mortalità complessiva è stata paragonabile nei due gruppi sia a 100 sia a 180 giorni dal trapianto, ma è risultata superiore a 100 giorni nei pazienti con malattia veno-occlusiva (25%) rispetto a quelli che non hanno sviluppato la complicanza (6%).

L'incidenza degli eventi avversi è risultata simile in entrambi i gruppi e ci sono stati 207 gravi eventi avversi nei 108 pazienti nel gruppo defibrotide e 231 nei 103 pazienti nel gruppo di controllo. Gli autori sottolineano, anche se l'evento più comune potenzialmente, probabilmente o sicuramente correlato a defibrotide è stato l’ emorragia, l'incidenza cumulativa di tale evento avverso è risultata simile nei due gruppi (22% contro 21%; P = 0,8176).

Defibrotide è un derivato dell’acido desossiribonucleico a doppia elica estratto dalla mucosa suina. Il farmaco ha dimostrato di avere proprietà antitrombotiche, antinfiammatori, e antischemiche, ma senza effetti anticoagulanti sistemici significativi. È prodotto dalla biotech italiana Gentium, ed è disponibile in un certo numero di Paesi tra cui l’Italia (commercializzato con i marchi Dasovas, Noravid e Prociclide), ma non è attualmente approvato negli Stati Uniti per il trattamento della malattia veno-occlusiva.

Lo scorso agosto Gentium ha di deciso sua iniziativa di ritirare per ora il dossier registrativo (New Drug Application) presentato all’Fda per chiedere il via libera all’indicazione del farmaco nella malattia veno-occlusiva epatica. La decisione è stata presa perché l’azienda ha ritenuto di non poter rispondere nei tempi richiesti a una serie di osservazioni e di domande poste dall’Fda nel corso dell’esame del dossier registrativo, che intende però ripresentare appena possibile. La domanda di approvazione è attualmente all’esame anche dell’Fda, che finora non ha sollevato obiezioni.

I primi risultati dello studio erano stati presentati nel 2009 al congresso dell’American Society of Hematology. Allora, il primo autore Selim Corbacioglu, oncoematologo dell'Università di Ulm, in Germania, aveva riferito che era stata osservata "una significativa riduzione della morbilità e della mortalità tra i pazienti sottoposti alla profilassi con defibrotide rispetto a quelli che hanno ricevuto defibrotide come trattamento”. L’autore ha detto che lui e il suo gruppo sono rimasti sorpresi dal fatto che una profilassi col farmaco abbia ridotto l'incidenza e il tasso di morbilità della GVSD acuta, così come dell’insufficienza multiorgano correlata alla malattia veno-occlusiva polmonare.

Nell’editoriale di commento, Uwe Platzbecker e Martin Bornhauser, del Medizinische Klinik und Poliklinik I, a Dresda, in Germania, si augurano che questo studio cambi la pratica clinica nei pazienti pediatrici e potrebbe anche dare un impulso allo studio di nuove opzioni terapeutiche nei pazienti adulti.

I risultati preliminari di uno studio del 2009 su defibrotide avevano già suggerito una riduzione della mortalità associata alla malattia veno-occlusiva ma il lavoro appena pubblicato su Lancet è il primo trial randomizzato ad aver confrontato la profilassi con defibrotide con la terapia standard nei pazienti pediatrici ad alto rischio di malattia veno-occlusiva dopo un HSCT.

Anche se i risultati dello studio giustificano chiaramente l'uso di defibrotide in ambito profilattico, gli editorialisti sottolineano che restano alcune questioni irrisolte, per esempio il fatto che sia stato effettuato su pazienti pediatrici, il che non consente di estrapolare i risultati ai pazienti adulti con diversi fattori di rischio e forme diverse della malattia.

La malattia veno-occlusiva epatica (VOD epatica) è una condizione caratterizzata da una lesione tossica dei sinusoidali del fegato, che causa un'ostruzione delle piccole vene epatiche. La prevalenza non è nota, ma si tratta di una malattia rara.

S. Corbacioglu, et al. Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemopoietic stem-cell transplantation: an open-label, phase 3, randomised controlled trial. The Lancet, Early Online Publication, 23 February 2012; doi:10.1016/S0140-6736(11)61938-7.
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