Colpire il pathway di segnalazione dell’interleuchina 17 (IL-17) può rappresentare un approccio terapeutico efficace e specifico per curare la psoriasi a placche di gravità medio-alta. A suggerirlo sono due studi clinici multicentrici e randomizzati di fase II, pubblicati il 29 marzo sul New England Journal of Medicine.

Nel primo trial, i pazienti trattati con varie dosi dell’anticorpo monoclonale umanizzato brodalumab per 12 settimane hanno mostrato miglioramenti dei punteggi di gravità della psoriasi compresi tra il 45% e l’86,3% contro il 16% di quelli trattati con placebo (P <0,001),

Nel secondo studio, invece, si è ottenuta una riduzione del 75% di tali punteggi nel 77-83% dei pazienti trattati con i dosaggi più elevate dell’anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 ixekizumab contro l'8% del gruppo placebo (P < 0,001 per tutti i confronti).

Inoltre, la risposta al trattamento è stata evidente già dalla fine della seconda settimana di trattamento.

In un editoriale di commento ai due lavori, Ari Waisman, della Johannes Gutenberg University di Mainz, in Germania, ha sottolineato che i farmaci biologici hanno migliorato notevolmente il trattamento della psoriasi, ma possono avere inconvenienti come il rischio di infezioni gravi e che, pertanto, nuovi agenti ancora più mirati potrebbero fornire un ulteriore beneficio.

"Il trattamento con anticorpi diretti contro l’IL-17 o il suo recettore dovrebbero essere più specifici e comportare minori effetti collaterali, per cui appaiono promettenti per la cura dei pazienti con psoriasi" ha scritto Waisman.

Ricerche recenti hanno mostrato un coinvolgimento dell’IL-17 nel processo infiammatorio della psoriasi e uno studio di fase I suggerito un’efficacia del trattamento con una singola dose di brodalumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore dell’IL-17 sviluppato dalla casa farmaceutica Amgen.

Per studiare meglio questo agente e identificare le dosi adeguate, Kim A. Papp, del Probity Medical Research di Waterloo, in Canada, e altri autori hanno arruolato 198 pazienti con età media di 43 anni e affetti da psoriasi in media da 19 anni.

Al basale, l'indice PASI medio era pari 19 (su 72) e la percentuale di superficie corporea interessata era del 24%. Quasi tutti i partecipanti avevano già usato trattamenti topici, più di due terzi avevano già fatto in precedenza terapie sistemiche e più di un terzo aveva già provato un farmaco biologico.

I pazienti sono stati trattati con brodalumab sottocute 70 mg, 140 mg o 210 mg al giorno 1 e quindi alle settimane 1, 2, 4, 6, 8 e 10, oppure con  280 mg al giorno 1 e nuovamente dopo uno e 2 mesi.

Il miglioramento del PASI dopo 12 settimane (endpoint primario dello studio) è stato del 45% con 70 mg, 85,9% con 140 mg, 86,3% con 210 mg e 76% con 280 mg (P < 0001 per tutti i confronti col placebo).

L'efficacia dell’anticorpo è stata dimostrata anche sugli endpoint secondari. Ad esempio, tra i pazienti trattati con la dose di 210 mg, quelli con un miglioramento del PASI del 50% sono stati il 90%, quelli con un miglioramento del 75% sono stati l’82% e quelli con un miglioramento del 100% il 62%. Al contrario, nel gruppo placebo il 16% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento del 50% dell’indice, ma nessuno ha mostrato miglioramenti del 75% o del 100%.

Inoltre, dopo 12 settimane, la percentuale di superficie corporea interessata dalle lesioni è scesa al 3,8% e 3% nei pazienti trattati rispettivamente con 140 e 210 mg, mentre è rimasta del 22,5% nel gruppo placebo.

Il trattamento attivo si è dimostrato superiore al placebo anche per quanto riguarda il miglioramento della qualità della vita.

Più dei due terzi dei partecipanti ha segnalato almeno un evento avverso durante lo studio, nella maggior parte dei casi infezioni delle alte vie respiratorie o rinofaringite. Un paziente trattato con 280 mg si è ritirato dopo la comparsa di una lieve orticaria, mentre due pazienti hanno sviluppato neutropenia di grado 3, in un caso considerata grave.

L'esatto meccanismo alla base della neutropenia non è noto, tuttavia, in modelli animali, l'interleuchina-17 ha dimostrato di essere coinvolta nell'omeostasi dei granulociti neutrofili tramite il GCSF.

Nel secondo studio, 142 pazienti affetti da psoriasi a placche di gravità medio-alta sono stati trattati con 10 mg, 25 mg, 75 mg o 150 mg di ixekizumab per via sottocutanea o placebo al basale e alla settimana 2, e poi di nuovo dopo 1, 2, 3 e 4 mesi. Al contrario di brodalumab, ixekizumab colpisce direttamente l’IL-17 piuttosto che uno dei suoi recettori. Il farmaco è sviluppato da Eli Lilly.

I partecipanti avevano un’età media di 46 anni, erano affetti dalla malattia da circa 16 e avevano in media avevano un punteggio dell’indice PASI al basale di circa 18.

Dopo 12 settimane, si è ottenuta una riduzione del 90% del punteggio PASI nel 50% dei pazienti trattati con 25 mg di ixekizumab, nel 59% di quelli trattati con 75 mg e nel 71% di quelli trattati con 150 mg di anticorpo (P < 0,001 per ciascun confronto con il placebo ).

Inoltre, si è osservata una clearance completa della pelle nel 38% e 39% dei pazienti dei due gruppi trattati con le dosi più elevate (P ≤ 0,001 rispetto al placebo).

I medici hanno giudicato la pelle completamente pulita (voto 0) o con una malattia minima (voto 1) nel 70- 72% dei pazienti dei tre gruppi trattati con le dosi più elevate (P ≤ 0,001 contro placebo). I pazienti di questi tre gruppi hanno riferito, inoltre, una qualità di vita decisamente migliore rispetto a quelli trattati con placebo.

Anche zone come il cuoio capelluto e le unghie, in genere particolarmente resistenti al trattamento sono migliorate notevolmente.

Durante questo trial non si sono verificati eventi avversi gravi e non ci sono stati casi di variazioni significative della conta assoluta dei neutrofili, anafilassi, infezioni gravi o di eventi cardiovascolari. Un paziente con una storia di carcinoma basocellulare ha sviluppato due nuove lesioni.

Waisman nel suo editoriale fa notare che in entrambi gli studi i due anticorpi sono sembrati sicuri, nel senso che gli eventi avversi sono stati minimi e pochi pazienti hanno sospeso il trattamento (10 e 13 nei gruppi brodalumab e ixekizumab, rispettivamente). Tuttavia, ha sottolineato che 12 settimane non sono sufficienti per valutare appieno la sicurezza del trattamento, perciò i prossimi trial dovranno coinvolgere un maggior numero di pazienti e dovranno seguirli per periodo più lungo.

Papp K, et al. Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis. N Engl J Med 2012; 366: 1181-1189.

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Leonardi C, et al. Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2012; 366: 1190-1199.
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