Il nuovo anticorpo monoclonale BI 655066 ha mostrato un’efficacia a lungo termine definita dagli esperti “spettacolare” nel trattamento per la psoriasi in un primo studio proof-of-concept presentato durante i lavori del congresso annuale della European Academy of Dermatology and Venereology, ad Amsterdam.

Lo studio lascia intravedere la possibilità di puntare ancora più in alto per quanto riguarda i risultati ottenibili nel trattamento della psoriasi a placche cronica moderata o grave. Ma quanto più alto? James G. Krueger, della Rockfeller University di New York, ha spiegato che sei dei nove pazienti trattati con l’anticorpo sperimentale e seguiti a lungo termine hanno mantenuto una risposta PASI100 (che indica una scomparsa totale delle lesioni) per un tempo fino a 66 mesi dopo una singola iniezione sottocutanea del biologico.

"Per me, questa è una delle caratteristiche più interessanti di questo studio proof-of-concept" ha aggiunto il dermatologo. "Se quest’attività sarà confermata nello studio di fase IIb attualmente in corso, questo nuovo biologico potrebbe avere le potenzialità per modificare il decorso della malattia molto a lungo termine e potrebbe diventare un agente importante per il trattamento della psoriasi".

Sviluppato da Boehringer Ingelheim, BI 655066 è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che ha come bersaglio specifico la subunità p19 dell’interleuchina (IL)-23. A differenza di ustekinumab, che blocca sia l’IL-23 sia l’IL-12, BI 655066 blocca in modo selettivo solo l’IL-23, che, secondo Krueger, è il driver più importante nell'attivare e mantenere i sottoinsiemi di cellule T responsabili delle reazioni infiammatorie e iperproliferative caratteristiche della psoriasi.

Krueger ha spiegato che uno degli obiettivi principali del lavoro era testare il contributo specifico dell’IL-23 alla patogenesi della psoriasi in un primo studio sull'uomo e ha detto che i risultati del lavoro sottolineano l'importanza di questa chitochina nell’attivazione dei pathway chiave coinvolti nello sviluppo della malattia.

Il trial, suddiviso in due fasi, ha coinvolto 39 pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave. Il punteggio medio iniziale dell’indice PASI era pari a 18 e i partecipanti erano malati in media da più di 20 anni. Nella prima parte, 24 pazienti sono stati trattati In rapporto 3 : 1 con una singola iniezione endovenosa di BI 655.066 a varie dosi variabili da 0,01 mg/kg a 5 mg/kg oppure con placebo, per avere un’idea iniziale della sicurezza e della tollerabilità del nuovo agente.

Nella seconda parte, sono stati trattati altri 15 partecipanti, di cui due con placebo e i restanti 13 con BI 655066 0,25 mg/kg oppure 1 mg/kg. Sicurezza ed efficacia sono state valutate alle settimane 0, 2, 4, 12 e 24. Inoltre, alle settimane 0 e 8 sono state effettuate biopsie cutanee per gli studi di immunoistochimica e le analisi di sequenziamento dell’RNA.

Alla settimana 12, la risposta PASI75 nel pazienti trattati con BI 655066 è stata dell’87%, mentre quella PASI90 del 58%. Alla settimana 24, 9 pazienti sono stati scelti per continuare un follow-up prospettico strutturato, tra cui sei che avevano raggiunto il traguardo della risposta PASI 100. Gli autori hanno visto che questi sei hanno continuato a mantenere la risposta PASI100 durante tutto il follow-up, nel periodo compreso tra le 48 e le 66 settimane dopo la singola iniezione dell’anticorpo.

Le biopsie effettuate alla settimana 8 hanno mostrato una normalizzazione dell’iperplasia psoriasiforme epidermica che era presente al basale e il ristabilimento dello strato granulare normale, "un aspetto essenzialmente simile a quello di un modello di pelle normale o privo di lesioni" ha detto il dermatologo.

Inoltre, le analisi di sequenziamento dell’RNA e del profilo di espressione genica hanno mostrato una produzione normalizzata delle proteine indotte dall’IL-23 e dall’IL-17 (tra cui la lipocalina, le beta-defensine e la psoriasina), proteine che erano, invece, fortemente sovraespresse al basale.

"Bloccando l’IL-23, nella maggior parte dei casi si è visto un profilo genico analogo a quello di una cute non affetta da lesioni. Si tratta di una profonda modulazione cellulare e della malattia" ha detto Krueger.

Sul fronte della sicurezza, tra tutti i 39 partecipanti, l'unico evento avverso grave considerato potenzialmente correlato al trattamento è stato un episodio di attacco ischemico transitorio (TIA) in un paziente trattato con BI 655066. Questo è un possibile segnale di allarme, ha detto Krueger, ma il dermatologo ha anche osservato che nello studio di fase IIb attualmente in corso finora sono stati trattati con il biologico più di 200 pazienti, senza che si sia verificato nessun evento avverso cardiovascolare maggiore.

A chi gli chiedeva possibili spiegazioni per giustificare una remissione della malattia così prolungata ottenuta con una sola somministrazione del biologico, Krueger ha offerto due possibilità. "Può darsi che l’IL-23 sia necessaria per sostenere i cloni patogeni delle cellule della memoria nella cute e, nel momento in cui ci si liberia della citochina, è più probabile che quei cloni vadano incontro ad apoptosi. Se se ne eliminano a sufficienza, la malattia non si espande. La seconda possibilità è che in qualche modo il trattamento permetta di riportare alla normalità i meccanismi di tolleranza. Entrambe queste ipotesi si possono verificare" ha concluso il dermatologo.

Nel febbraio scorso ha preso il via uno studio multicentrico di fase II in cui tre diversi dosaggi di BI 655066 saranno confrontati con ustekinumab. Si tratta di uno studio randomizzato e in doppio cieco che durerà 48 settimane e il cui outcome primario sarà la risposta PASI90 dopo 12 settimane. Il tutto dovrebbe concludersi nell’agosto 2015.