Un team di scienziati italiani ha messo a punto un antivirale che potrebbe sconfiggere tutti i virus influenzali che affliggono l'uomo, A, B, e potenzialmente in grado di inibire anche il virus H5N1 degli uccelli se diventasse pandemico per l'uomo. Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Proceedings of the National Academy of Sciences , è stato condotto da un team di ricercatori italiani delle Università di Padova (Dipartimento di Medicina molecolare, Giorgio Palù, Giulia Muratore, Arianna Loregian e Beatrice Marcorelli), e Perugia (Dipartimento di Chimica, Laura Goracci e Gabriele Cruciani), in collaborazione con Agnes Foeglein e Paul Digard del Dipartimenti di Patologia, Divisione di Virologia dell'Università di Cambridge (UK).

"La novità assoluta di questo studio - spiega il professor Giorgio Palù, capofila della ricerca - sta nel fatto che non sono stati utilizzati peptidi, bensì piccole molecole con profilo già tipico di un farmaco. Si tratta dei primi farmaci disegnati razionalmente al computer sulla base delle strutture cristallografiche di due proteine del virus influenzale che costituiscono il complesso replicativo del virus e interagiscono strettamente tra di loro. Da uno screening condotto su 3 milioni di composti, solo alcuni sono risultati attivi e due in modo particolare. Si può ora pensare di modificare ulteriormente queste sostanze per renderle ancora più selettive e soprattutto farmacologicamente disponibili".

Esistono ancora pochi farmaci antinfluenzali, verso i quali la maggior parte dei ceppi epidemici e pandemici ha già sviluppato resistenza, è quindi immediatamente comprensibile l'importanza di questa scoperta che da un lato è in grado di contenere il dilagare delle pandemie, e dall'altro suscita l'interesse delle grandi case farmaceutiche per la messa a punto di farmaci selettivi ed efficaci.

Fino a pochi anni fa l’approccio preferito per scoprire nuovi farmaci era l’approccio “blind”. Cioè si provavano a caso, in vitro o in vivo, migliaia di composti fino a trovare quello più specifico e con meno effetti collaterali.

Al giorno d’oggi la conoscenza approfondita del target farmacologico e/o dei ligandi naturali è un prerequisito fondamentale per il disegno razionale di farmaci e per lo studio funzionale basato sulla struttura che ha come obiettivo lo sviluppo di agenti terapeutici e farmaci.

La maggior parte dei target farmacologici è costituita da proteine, la cristallografia a raggi X fornisce proprio un modello molecolare che permette di esaminare dettagliatamente la struttura tridimensionale della  proteina.

Inoltre, al contrario di tecniche spettroscopiche indirette  non vi sono limiti teorici in ordine alle dimensioni delle molecole o dei complessi da studiare anche se un limite di carattere pratico è posto dalla necessità di avere a disposizione cristalli di buona qualità.

La cristallografia si è dimostrata di estrema validità nel guidare e accelerare l’elaborazione chimica ulteriore di un composto prototipo già noto. Consente di identificare o di scartare un certo numero di strategie di design improduttive e di focalizzare gli sforzi di sintesi chimica su analoghi più promettenti, riducendo cosi significativamente il numero totale di composti da sintetizzare prima di giungere alla selezione di un candidato farmaco appropriato. Possono essere riconosciute interazioni sfavorevoli ed apparenti interazioni addizionali favorevoli, in questo modo possono essere rapidamente generati composti più potenti.

La cristallografia rende possibile un’analisi dettagliata della conformazione di binding di un dato composto. Possono essere identificate conformazioni ad alta energia non favorevoli, se presenti, e possono essere pensate strategie alternative per evitarle.

Nei casi in cui la selettività sia un problema, fornisce un mezzo potente per individuare con precisione differenze strutturali tra enzimi o recettori strutturalmente correlati, sfruttabili ai fini di un miglioramento di selettività.

Lo structure-based drug design è un procedura ciclica iterativa che fa uso della struttura cristallina di una proteina target per progettare un nuovo prototipo molecolare, che viene poi rielaborato durante cicli successivi di analisi ai raggi X, seguiti da nuove fasi di design, sintesi e test biologici.
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