Due nuovi farmaci sperimentali attivi per via orale e con un meccanismo d’azione simile a quello di fingolimod sono risultati ben tollerati ed efficaci nel ridurre le lesioni cerebrali associate alla sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente in alcuni studi di fase II, presentati di recente all’ultimo congresso dell’American Academy of Neurology (AAN) a New Orleans. Tuttavia, entrambi gli agenti sono risultati ancora associati a effetti cardiovascolari, come la bradicardia, al pari di fingolimod.

Fingolimod, il primo agente orale approvato il trattamento di questa malattia, è efficace, ma di recente sia l’Fda sia l’Ema hanno aggiornato la scheda tecnica del farmaco inserendo alcune raccomandazioni per ridurre il rischio di eventi avversi sul cuore perché si è visto che dopo la prima dose si può avere una transitoria bradicardia, che può essere associata a blocco atrioventricolare,

I due nuovi agenti - siponimod (BAF312, sviluppato da Novartis, che pure produce fingolimod) e ONO-4641 (sviluppato da ONO Pharmaceutical) sono modulatori selettivi del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) attivi per via orale sui sottotipi recettoriali 1 e 5. L'obiettivo di quest’aumento della selettività è proprio quello di mantenere o migliorare l'efficacia di fingolimod, cercando nel contempo di migliorare il profilo di sicurezza.

Studio DreaMS su ONO-4641
Nello studio randomizzato DreaMS, 407 pazienti con SM recidivante-remittente sono stati trattati con placebo o tre diversi dosaggi di ONO-4641 (0,05 mg, 0,10 mg o 0,15 mg) una volta al giorno per 26 settimane. I partecipanti dovevano avere punteggi della Expanded Disability Status Scale non superiori a 5,5, aver già avuto due o più recidive durante i 2 anni precedenti oppure una o più recidive nell’anno precedente oppure mostrare una o più lesioni captanti il gadolinio nei 3 mesi precedenti.

L'endpoint primario era il numero di lesioni captanti il gadolinio in T1 alla risonanza magnetica (MRI), mentre gli endpoint secondari comprendevano la comparsa lesioni nuove o più ampie in T2.

Tutti e tre i gruppi in trattamento attivo hanno mostrato una riduzione piuttosto consistente dell'attività della malattia alla risonanza magnetica valutata sia come lesioni captanti il gadolinio in T1 sia come lesioni nuove o più ampie in T2. "Gli effetti del trattamento sono stati piuttosto ampi, con una riduzione compresa tra il 77 e il 92% rispetto al placebo per le lesioni captanti il gadolinio in T1 e compresa tra il 71 e l’82% per le misure in T2” ha detto l’autore principale dello studio Timothy Vollmer, dell’Università del Colorado di Denver, presentando i dati. Tutte le riduzioni sono risultate statisticamente significative (P < 0,0001).

Lo studio non era abbastanza ampio ed è stato troppo breve per valutare gli effetti del trattamento sui tassi di recidiva o di progressione della disabilità, ma si è osservata comunque una riduzione statisticamente significativa del tasso di recidiva con la dose di 0,10 mg.

Dal punto di vista della sicurezza, il farmaco è apparso simile a fingolimod, "Sono stati osservati alcuni effetti cardiaci, in particolare bradicardia e blocco atrioventricolare, che sono stati però transitori in alcuni pazienti e poi si sono risolti. Nessuno dei pazienti ha interrotto il farmaco per questo e nessuno era sintomatico" ha detto Vollmer.

Gli eventi avversi gravi sono stati principalmente correlati alle recidive. Le infezioni sono risultate leggermente aumentate nel gruppo ONO-4641 0,1 mg rispetto ai controlli (45,1 contro 40,6%) così come i problemi polmonari nei due gruppi trattati con le dosi più alte (rispettivamente 11,8% e 10% contro 7,9%) e alcuni effetti collaterali gastrointestinali in tutti e tre i gruppi in trattamento attivo (rispettivamente 19,8%, 22,5% e 23,0% contro 10,9%).

Un paziente, appartenente al gruppo trattato con il dosaggio più basso di farmaco, ha sviluppato una maculopatia, ma Vollmer ha detto che non si sa se il problema sia legato al trattamento o meno ed è incoraggiante che ci sia stato un solo caso solo in tutto lo studio, perché è noto che l’edema maculare è uno dei possibili effetti collaterali di fingolimod.

La ragione principale per la sospensione della terapia da parte di alcuni pazienti è stato un aumento degli enzimi epatici, anche se le percentuali di sospensione per questo motivo non hanno mostrato differenze nei diversi gruppi. Un innalzamento degli enzimi epatici oltre 5 volte il limite superiore di normalità è stato osservato in 10 pazienti del gruppo di controllo, 7 del gruppo ONO-4641 a basso dosaggio, 10 del gruppo ONO-4641 0,1 mg, e 11 nel gruppo ONO-4641 0,15 mg.

Vollmer ha spiegato che la maggior parte di questi pazienti sono ora entrati in un’estensione dello studio in aperto in cui si valuterà la sicurezza e che permetterà di ottenere nuovi dati su questo fronte.

Siponimod (BAF312)
In un’altra presentazione sono stati illustrati i dati di uno studio randomizzato sempre di fase II, finalizzato alla ricerca del dosaggio, che ha avuto come protagonista siponimod (noto anche come BAF312), anch’esso un modulatore selettivo del recettore S1P. Il farmaco è caratterizzato da un’emivita relativamente breve ed è soggetto a un wash-out completo in circa 6 giorni.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con tre diversi dosaggi di siponimod e poi, dopo un’analisi ad interim a 3 mesi, 2 sono state aggiunte due dosi supplementari in una seconda coorte di pazienti con un piccolo gruppo placebo. Nella prima coorte, 188 pazienti sono stati trattati con placebo o siponimod 10 mg, 2 mg o 0,5 mg una volta al giorno per 6 mesi. La seconda coorte ha incluso 109 pazienti trattati con due dosi intermedie ulteriori - 1,25 mg o 0,25 mg - selezionate sulla base dei risultati dell’analisi ad interim a 3 mesi. I pazienti che hanno completato lo studio iniziale potevano partecipare a un’estensione di altri 3 mesi.

I pazienti erano affetti da SM recidivante-remittente, circa la metà era naive al trattamento e la metà aveva lesioni captanti il gadolinio al basale. Ogni mese è stata fatta una risonanza magnetica. Il tasso annualizzato di recidiva è stato valutato con un’analisi post hoc nella prima coorte (dati a 6 mesi) e nella seconda coorte 2 (dati a 3 mesi più i dati dell’estensione a 3 mesi).

A 6 mesi, la percentuale aggiustata di pazienti senza recidive è stata dell’84% nel gruppo siponimod 10 mg, 92% nel gruppo 2 mg e 77% nel gruppo 0,5 mg contro 72 % nel gruppo placebo (P = 0,014 per siponimod 2 mg rispetto al placebo).

Nell’analisi post hoc a 6 mesi, il tasso annualizzato di recidiva è stato inferiore con le tre dosi superiori rispetto alle due dosi più basse e al placebo e pari rispettivamente a 0,30 con siponimod 10 mg, 0,20 con 2 mg, 0,23 con 1,25 mg, 0,61con 0,5 mg, 0,55 con 0,25 mg contro 0,58 nel gruppo placebo. La riduzione ottenuta con 2 mg ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (P = 0,044).

I risultati di risonanza magnetica sono stati riportati in un’altra presentazione, firmata da David Li, della University of British Columbia di Vancouver, e altri autori. I ricercatori hanno visto che il trattamento con siponimod si associato a una riduzione delle lesioni uniche attive combinate (CUAL, Combined Unique Active Lesions) alla risonanza magnetica. La dose più efficace è risultata quella pari a 2 mg, con la quale si è ottenuta una riduzione di circa l’80% delle lesioni attive.

Il trattamento ha anche ridotto il numero di lesioni nuove o più ampie in T2 e il numero di nuove lesioni captanti il gadolinio nei pazienti che avevano un’attività di malattia elevata al basale (definiti come presenza di due o più lesioni captanti il gadolinio al basale).

Gli eventi avversi più comuni sono stati cefalea, bradicardia, vertigini e rinofaringite, verificatisi con più frequenza nel gruppo siponimod 10 mg.

Novartis ha confermato in un comunicato stampa che alla luce di questi risultati positivi, più avanti nel corso di quest’anno partirà il programma di sviluppo di fase III di siponimod