I nuovi dati presentati in occasione del 65° Meeting annuale della American Academy of Neurology (AAN) dimostrano che fingolimod, la prima terapia orale disease-modifying approvata per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (SM), ha ridotto in modo significativo e costante tra i vari studi il tasso di perdita di volume cerebrale. I risultati hanno dimostrato anche che fingolimod ha ridotto il tasso annualizzato di recidive in importanti sottogruppi di pazienti. Altri dati, inoltre, confermano il profilo di sicurezza di fingolimod nei pazienti trattati a quattro anni.

“La perdita di volume cerebrale è una conseguenza della sclerosi multipla ed è un indicatore chiave della progressione della malattia” ha dichiarato Timothy Wright, Global Head Development, Novartis Pharmaceuticals AG. “I risultati presentati dimostrano l'effetto di fingolimod sui più importanti parametri di misurazione della malattia e confermano l'utilità di iniziare al più presto questo trattamento altamente efficace nei pazienti con sclerosi multipla recidivante”. 

Una buona notizia per la qualità di vita dei pazienti: “l’atrofia cerebrale porta da un lato alla perdita di autonomia, dall’altro all’alterazione delle funzioni cognitive”, commenta Francesco Patti, Professore di Neurologia all’Università degli Studi di Catania e Responsabile del Centro Sclerosi Multipla del Policlinico di Catania. “Oltre il 50% delle persone con sclerosi multipla lamenta in genere rallentamento decisionale, scarsa attenzione, ridotta memoria, difficoltà ad organizzare la propria giornata. L’azione di fingolimod sugli elementi cellulari del sistema nervoso centrale potrà comportare, oltre ad una riduzione dell’atrofia cerebrale, anche un sensibile miglioramento delle funzioni cognitive e quindi delle prestazioni di ciascun paziente”.


I dati dimostrano una costante riduzione del tasso di perdita di volume cerebrale 
In una nuova analisi con oltre 3.600 pazienti in tre ampi studi di fase III (TRANSFORMS, FREEDOMS e FREEDOMS II), fingolimod ha dimostrato di indurre una notevole riduzione della perdita di volume cerebrale rispetto alla terapia di confronto, coerentemente con i risultati presentati in precedenza1. 
Nello studio TRANSFORMS, della durata di un anno, fingolimod ha ridotto il tasso di perdita di volume cerebrale del 32% (p<0,001) rispetto ad interferone beta-1a IM, un trattamento iniettabile comunemente prescritto1. 
A due anni, rispetto al placebo, fingolimod ha ridotto il tasso di perdita di volume cerebrale del 35% (p<0,001) nello studio FREEDOMS e del 33% (p<0,001) nello studio FREEDOMS II1. 

I dati hanno anche dimostrato che il volume cerebrale al basale è correlato al livello di gravità e disabilità della malattia. Un volume cerebrale inferiore era correlato ad una maggiore gravità e disabilità, mentre un volume maggiore a livelli meno gravi. Inoltre, i tradizionali marker dell'attività della malattia (come il numero di lesioni visibili con Risonanza Magnetica per Immagini - MRI) al basale si sono rivelati predittivi del tasso di perdita di volume cerebrale a due anni. 


I nuovi risultati evidenziano un'efficacia costante e un profilo di sicurezza a lungo termine
Una recente analisi su un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio FREEDOMS II (n=1083), il terzo ampio studio di fase III, conferma l'efficacia del trattamento con fingolimod. Specificamente, i risultati dimostrano che fingolimod ha ridotto il tasso annualizzato di recidive rispetto a placebo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, indipendentemente da genere, età, trattamento precedente e attività della malattia al basale2.

I nuovi dati di estensione di FREEDOMS II confermano il profilo di sicurezza già conosciuto di fingolimod nei pazienti trattati a quattro anni (n=632)3. Più di otto pazienti su dieci (l'83%) hanno completato lo studio di estensione, che non ha rilevato alcun problema di sicurezza non previsto3. 

Fingolimod è stato approvato sulla base di quello che, al momento della sua presentazione, è stato il più vasto programma di fase III sulla sclerosi multipla recidivante-remittente. Con sette anni di esperienza di trial clinici (fase II e fase III) e oltre due anni di impiego nella reale pratica clinica, l'efficacia a lungo termine e il profilo di sicurezza di fingolimod in oltre 56.000 pazienti in tutto il mondo appaiono sempre più evidenti4.


Informazioni su fingolimod
Fingolimod, concesso in licenza da Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, è la prima terapia orale approvata per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla ed è il primo di una nuova classe di composti chiamati modulatori dei recettori della sfingosina 1-fosfato (S1PR)5.6. Si ritiene che fingolimod agisca sui processi infiammatori implicati nello sviluppo della sclerosi multipla 5.6. 
Dai dati emerge che fingolimod ha dimostrato una notevole efficacia nel ridurre le recidive e nel rallentare la progressione della disabilità su quattro anni confermata dopo sei mesi7.
Quasi la metà dei pazienti trattati con fingolimod è risultata libera da malattia dopo un anno di trattamento8 e nello studio pivotal FREEDOMS otto pazienti su dieci hanno proseguito il trattamento a due anni9. Fingolimod è l'unico trattamento che si è dimostrato capace di ridurre costantemente tra i vari studi la perdita di volume cerebrale, il principale predittore MRI di disabilità a lungo termine. 
Fingolimod ha dimostrato un’efficacia superiore ad interferone beta-1a IM, un trattamento comunemente prescritto, con una riduzione relativa del 52% del tasso annualizzato di recidiva (endpoint primario) a un anno, in uno studio di confronto diretto (head-to-head) con pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente10. In un'analisi di sottogruppo post hoc, fingolimod ha dimostrato una riduzione relativa del 61% del tasso annualizzato di recidiva rispetto a interferone beta-1a IM a un anno, in sottogruppi di pazienti con SM recidivante-remittente altamente attiva non rispondenti al trattamento con interferone11. Nei trial clinici, fingolimod è stato generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza gestibile. Gli effetti collaterali più diffusi sono stati mal di testa, aumento degli enzimi epatici, influenza, diarrea, dolore lombare e tosse. Altri effetti collaterali correlati a fingolimod sono stati riduzione della frequenza cardiaca e blocco atrio-ventricolare, transitori e generalmente asintomatici, all'inizio del trattamento, leggero aumento della pressione arteriosa, edema della macula e lieve broncocostrizione9,10. I tassi delle infezioni in generale, incluse le infezioni gravi, sono stati comparabili tra i gruppi trattati, sebbene sia stato osservato un leggero incremento delle infezioni delle basse vie respiratorie (principalmente bronchite) nei pazienti trattati con fingolimod. Il numero di effetti maligni riferiti nel programma di trial clinici è stato esiguo, con tassi simili tra i gruppi trattati con fingolimod e i gruppi di controllo9.10.


Riferimenti:
1. Cohen J. et al. Fingolimod-effect on brain atrophy and clinical/MRI correlations in Three Phase 3 studies – TRANSFORMS, FREEDOMS and FREEDOMS II. Abstract Presented at AAN, San Diego, March 2013.
2. Goodin D. et al. Fingolimod reduces annualized relapse rates in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: FREEDOMS II study subgroup analysis. Abstract Presented at AAN, San Diego, March 2013.
3. Vollmer T. et al. Long-term safety of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from phase 3 FREEDOMS extension study. Abstract Presented at AAN, San Diego, March 2013.
4. Novartis data on file.
5. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009;158(5):1173-1182.
6. Chun J, Hartung HP. Mechanism of Action of Oral Fingolimod (FTY720) in Multiple Sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010 March-April;33(2):91-101.
7. Kappos L. et al. Phase 3 FREEDOMS study extension: fingolimod (FTY720) efficacy in patients with relapsing‐remitting multiple sclerosis receiving continuous or placebo‐fingolimod switched therapy for up to 4 years. Poster presented at: 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 10‐13, 2012: Lyon, France. Poster P979.
8. Khatri B. et al. Fingolimod treatment increases the proportion of patients who are free from disease activity in multiple sclerosis compared to interferon beta‐1a: results from a phase 3 active controlled study (TRANSFORMS). Abstract presented at: 64th AAN Annual Meeting; April 21‐28, 2012; New Orleans, LA. Abstract PD5:006.
9. Kappos L. et al; for FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):387-401.
10. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al; for TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
11. Havrdová E, et al. Clinical outcomes in subgroups of patients with highly active relapsing-remitting multiple sclerosis treated with Fingolimod (FTY720): Results from the FREEDOMS and TRANSFORMS phase III studies. Poster presented at ECTRIMS, Amsterdam, October 2011.