I risultati positivi dello studio CONFIRM – il secondo trial clinico di fase 3 teso a valutare il BG-12 (dimetilfumarato), somministrato per via orale, in soggetti affetti da Sclerosi Multipla Recidivante Remittente (SMRR) – sono stati presentati durante il 64° meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) in corso a New Orleans.

L’ampia serie di dati clinici e radiologici raccolti nello studio CONFIRM dimostrano l’efficacia di BG-12, così come un favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità. Questi dati - così come quelli dello studio DEFINE, il primo trial clinico di fase 3 su BG-12 - sono stati inclusi nel dossier registrativo inviato alle autorità regolatorie americana ed europea all’inizio di quest’anno.

CONFIRM: Risultati di Efficacia
Lo studio CONFIRM è un trial clinico condotto a livello mondiale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, volto a determinare l’efficacia e la sicurezza di 240 mg di BG-12, somministrati due volte al giorno (BID) o tre volte al giorno (TID), in pazienti con SMRR. Lo studio ha incluso il glatiramer acetato (GA; 20 mg iniezioni sottocutanee giornaliere) come farmaco comparatore di riferimento. Entrambi i trattamenti attivi sono stati confrontati con placebo.

BG-12 ha raggiunto l’endpoint primario dello studio CONFIRM riducendo in modo significativo, rispetto al placebo, il tasso annualizzato di ricadute (ARR) del 44% nel caso della dose BID e del 51% per la dose TID (p<0,0001 per  entrambi i dosaggi) in un periodo di due anni. GA ha ridotto l’ARR del 29% rispetto al placebo (p=0,0128) in un periodo di due anni.

BG-12 ha soddisfatto l’endpoint clinico secondario sulle ricadute mostrando una significativa riduzione rispetto al placebo della proporzione di pazienti che hanno presentato ricadute a due anni del 34% per la dose BID (p=0,0020) e del 45% per la dose TID (p<0.0001). GA ha portato a una riduzione del 29% (p=0,0097) nella proporzione di pazienti con ricadute nel confronto con il placebo nello stesso periodo di tempo.

In una coorte di pazienti, BG-12 ha inoltre raggiunto gli endpoint di risonanza magnetica (MRI), dimostrando un effetto significativo sulle lesioni cerebrali tipiche dell’SM. Una riduzione nel numero di nuove lesioni cerebrali si è evidenziata entro il primo anno di trattamento e si è mantenuta per tutta la durata dello studio. A due anni versus placebo:
• BG-12 ha ridotto il numero di lesioni iperintense in T2 nuove o più estese (endpoint secondario) del 71% per la dose BID (p<0,0001) e del 73% per la dose TID (p<0,0001), mentre GA ha portato a una riduzione del 54% (p<0,0001).
• BG-12 ha ridotto il numero di nuove lesioni ipointense in T1, non captanti, (endpoint secondario) del 57% per la dose BID (p<0,0001) e del 65% per la dose TID (p<0,0001), mentre GA ha portato ad una riduzione del 41% (p=0,0021).
• BG-12 ha ridotto la probabilità di avere più lesioni gadolinio positive (Gd+) (endpoint terziario) del 74% per la dose BID (p<0,0001) e del 65% per la dose TID (p=0,0001), mentre GA ha portato al 61% di riduzione (p=0,0003).

“Finché non si troverà una cura per l’SM, c’è bisogno di nuove terapie indirizzate al trattamento di questa patologia disabilitante ” ha detto Robert J. Fox, direttore medico del Mellen Center for Multiple Sclerosis alla Cleveland Clinic e “principal investigator” dello studio CONFIRM*. “I solidi risultati di efficacia e sicurezza che abbiamo osservato nello studio CONFIRM suggeriscono che BG-12 potrebbe rappresentare una positiva opzione terapeutica che va ad aggiungersi all’attuale paradigma di trattamento nell’SM.”  

I risultati dello studio CONFIRM hanno inoltre mostrato che BG-12 ha ridotto il rischio di progressione di disabilità, confermata a 12 settimane, misurata a due anni, sulla base della scala di valutazione EDSS (Expanded Disability Severity Scale), del 21% per la dose BID (p=0,2536) e del 24% per la dose TID (p=0,2041) versus placebo, mentre GA ha ridotto il rischio di progressione di disabilità del 7% (p=0,7036). 

CONFIRM: Risultati di sicurezza e tollerabilità
Nello studio CONFIRM, entrambi i dosaggi di BG-12 hanno mostrato un profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità, in linea con quanto precedentemente emerso dallo studio DEFINE. In generale, l’incidenza di eventi avversi (AEs), eventi avversi seri (SAEs) e sospensione del trattamento a seguito di eventi avversi é risultata simile in tutti i gruppi in studio:
• Eventi avversi (placebo 92%; BG-12 BID 94%; BG-12 TID 92%; GA 87%)
• Eventi avversi seri (placebo 22%; BG-12 BID 17%; BG-12 TID 16%; GA 17%)
• Sospensione a seguito di eventi avversi (placebo 10%; BG-12 BID 12%; BG-12 TID 12%; GA 10%)

Gli eventi avversi più comuni riportati con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con BG-12 sono stati “flushing” (placebo 4%; BG-12 BID 31%; BG-12 TID 24%; GA 2%) e disturbi gastro-intestinali come diarrea (placebo 8%; BG-12 BID 13%; BG-12 TID 15%; GA 4%), nausea (placebo 8%; BG-12 BID 11%; BG-12 TID 15%; GA 4%) e dolore in sede addominale superiore (placebo 5%; BG-12 BID 10%; BG-12 TID 10%; GA 1%). Nei pazienti trattati con BG-12 l’incidenza di questi eventi si è ridotta in modo sostanziale dopo il primo mese. L’evento avverso più frequentemente riportato è stato la ricaduta, non sono stati riportati altri eventi con una frequenza superiore a più di due pazienti in ogni gruppo.

La conta linfocitica media si è ridotta durante il primo anno di trattamento con BG-12 e poi si è stabilizzata, rimanendo entro i limiti di norma per l’intero periodo di trattamento. L’incidenza di eventi epatici e renali è risultata comparabile in tutti i gruppi dello studio. L’incidenza di infezioni serie è stata bassa e bilanciata nei vari gruppi di studio e non ci sono state infezioni opportunistiche. Nello studio CONFIRM, non si sono verificate patologie tumorali maligne nei pazienti trattati con BG-12, sono state osservate una neoplasia nel gruppo placebo e quattro neoplasie nei pazienti trattati con GA.

“I risultati dello studio CONFIRM sono simili a quelli osservati nello studio DEFINE: i dati forniti da questi due studi clinici mondiali mostrano un profilo di sicurezza favorevole” ha detto J. Theodore Phillips, medico, direttore del Programma sulla Sclerosi Multipla al Baylor Institute for Immunology Research, professore di Neurologia alla University of Texas Southwestern Medical Center e “investigator” nello studio CONFIRM. “Gli effetti collaterali più comuni di BG-12 sono stati flushing e disturbi gastrointestinali, la loro incidenza si è ridotta in modo sostanziale dopo il primo mese; tali eventi hanno portato a una bassa incidenza di sospensione del trattamento.”

Questi dati sono stati divulgati nel corso di tre presentazioni in programma al meeting annuale dell’AAN:
• Efficacia clinica di BG-12 nella Sclerosi Multipla Recidivante Remittente (RRMS): I risultati dello studio di fase III CONFIRM (S01.003) presentati dal Dr. Robert J. Fox martedì 24 Aprile 2012 dalle 13:30 alle 13:45.
• Effetti di BG-12 sugli endpoint di Risonanza Magnetica (MRI) in pazienti affetti da Sclerosi Multipla Recidivante Remittente (RRMS): I risultati dello studio di fase III CONFIRM (S01.001) presentati dal Dr. David Miller dell’University College London’s Institute of Neurology, martedì 24 Aprile 2012 dalle 15:00 alle 15:15.
• Sicurezza e Tollerabilità di BG-12 in pazienti affetti da Sclerosi Multipla Recidivante Remittente (RRMS): le analisi dello studio CONFIRM (S41.005) presentate dal Dr. J. Theodore Phillips giovedì 26 Aprile 2012 dalle 14:00 alle 14:15.

BG-12: Stato dell’iter regolatorio
All’inizio di quest’anno, Biogen Idec ha annunciato di aver sottomesso all’autorità regolatoria statunitense Food and Drug Administration (FDA) la domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco (New Drug Application-NDA) per l’approvazione all’immissione in commercio di BG-12 negli Stati Uniti e, analogamente, la domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio (Marketing Authorisation Application-MAA) all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) per l’approvazione nell’Unione Europea. L’EMA ha validato l’MAA di Biogen Idec e sta valutando i dati di BG-12. Biogen Idec è in attesa dell’accettazione formale dell’NDA da parte dell’FDA.

Informazioni sullo studio clinico CONFIRM
Lo studio CONFIRM (Comparator and an Oral Fumarate in RRMS) è un trial clinico condotto a livello mondiale su 1.430 pazienti affetti da SMRR, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con confronto di dosi, volto a determinare l'efficacia e la sicurezza di BG-12. Lo studio ha valutato due dosaggi di BG-12: 240 mg due volte al giorno (BID) e 240 mg tre volte al giorno (TID), e il glatiramer acetato (GA; 20 mg iniezioni sottocutanee giornaliere) come farmaco comparatore di riferimento. Entrambi i trattamenti sono stati confrontati con placebo.
L’obiettivo principale: stabilire l’efficacia di BG-12 nel ridurre la percentuale di recidive cliniche a due anni. Gli endpoint secondari a due anni comprendevano la riduzione: del numero di lesioni iperintense in T2 nuove o più estese; di nuove lesioni Gd+ all’MRI; della proporzione di pazienti con ricadute; della progressione di disabilità misurata sulla base della scala di valutazione EDSS. Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità di BG-12.

Informazioni su BG-12
BG-12 (dimetilfumarato) è una terapia orale sperimentale, in stadio di avanzato sviluppo clinico, per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS), la forma più comune di sclerosi multipla. BG-12 è l'unico composto attualmente noto per il trattamento della SM recidivante-remittente che attiva il pathway dell’Nrf2, come è stato dimostrato a livello sperimentale.
Nel 2011 e 2012, Biogen Idec ha annunciato i dati positivi relativi a DEFINE e CONFIRM, due studi clinici globali, placebo-controllati di fase 3, che hanno valutato dosi da 240 mg di BG-12, somministrate 2 o 3 volte al giorno per 2 anni. Nel primo quadrimestre del 2012 Biogen Idec ha richiesto l'autorizzazione all'immissione in commercio per BG-12 all’FDA e all’EMA.