I pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo (RLS) in forma grave possono ottenere un sollievo sintomatico due diversi tipi di agenti, i ligandi del canale del calcio alfa-2-delta (come gabapentin enacarbil) e  gli agonisti della dopamina (come pramipexolo). A confermarlo è una  ampia metanalisi di studi controllati e randomizzati, appena pubblicata su Jama Internal Medicine.


Infatti, il 61% dei pazienti trattati con un agonista della dopamina ha ottenuto una diminuzione dei sintomi di almeno il 50% ed è stato classificato come responder contro il 41% di quelli trattati con placebo (RR 1,6; IC al 95% 1,38-1,86). Inoltre, il 61% dei pazienti trattati con un ligando canale del calcio alfa-2-delta ha risposto al farmaco contro il 37% di quelli trattati con placebo (RR 1,66; IC al 95% 1,33-2,09).


La RLS è un disturbo neurologico caratterizzato da una sensazione spiacevole nelle gambe e dalla necessità irresistibile di muoverle durante il sonno o da sdraiati. Quando i sintomi sono gravi, i pazienti hanno difficoltà a dormire e possono diventare ansiosi e depressi durante il giorno.


Insieme con pramipexolo e gabapentin enacarbil, anche due altri agonisti della dopamina sono approvati per il trattamento della RLS primaria moderata o grave: ropinirolo e rotigotina.


Per valutare l'efficacia e la sicurezza di questi agenti, un gruppo di ricercatori guidato da Timothy J. Wilt, della University of Minnesota di Minneapolis, ha condotto una revisione sistematica che ha portato all’identificazione di 29 studi randomizzati soddisfacenti i criteri di inclusione.


Negli 18 studi sugli agonisti della dopamina, il punteggio dei sintomi al basale era elevato (25,1 su 40) e la durata variava da 2 a 17 anni. Inoltre, fino al 60% dei pazienti aveva già fatto in precedenza qualche terapia per la sindrome.


In questi studi, il numero di pazienti necessario da trattare (NNT) è risultato pari a 4,9 e la percentuale di partecipanti considerati "molto migliorati" o "migliorati moltissimo" è stata del 68% per i pazienti trattati con gli agonisti della dopamina contro 46% di quelli trattati con placebo (RR 1,45, 95% CI 1,36-1,55). Inoltre, il trattamento con un agonista della dopamina ha comportato una riduzione media del punteggio dei sintomi di 4,56 punti rispetto al placebo (IC al 95% da -5,42 a -3,70) e l’agente più efficace è risultato la rigotina (P = 0,02)


Gli agonisti della dopamina si sono dimostrati superiori al placebo anche nelle misure di valutazione del sonno r della qualità della vita da parte dei pazienti.


In sette studi sulla valutazione degli effetti dei ligandi del canale del calcio alfa-2-delta, tra i quali anche pregabalin e gabapentin, il punteggio medio dei sintomi al basale era di 24, mentre la durata media della malattia era di 12 anni.


In questi studi, il numero necessario da trattare è risultato pari a 4,1 e la e la percentuale di partecipanti considerati "molto migliorati" o "migliorati moltissimo" è stata del 74% tra i pazienti in trattamento attivo contro 44% tra i controlli (RR 1,60; IC al 95% 1,21-2,10). 


Il trattamento con pregabalin enacarbil, ma non quello con gabapentin, si è associato a un miglioramento significativo (P = 0,03) e la riduzione media del punteggio dei sintomi è stata di 4,26 punti per il trattamento attivo rispetto al placebo (IC al 95% da -5,75 a -2,77).


Nella review sono stati inclusi anche studi che hanno valutato diversi altri trattamenti come il carbossimaltosio ferrico per via endovenosa, che ha portato a miglioramenti, e il bupropione, che invece non si è rivelato efficace.


Negli studi sugli agonisti della dopamina, la percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa degli eventi avversi è stata superiore con il trattamento attivo che non con il placebo (10% contro 6%; RR 1,37; IC al 95% 1,03-1,82). La percentuale più alta di abbandoni si è registrata con rotigotina (RR 2,50; IC al 95% 1,33-4,70), il più delle volte a causa di reazioni nel sito di applicazione del cerotto transdermico.


Gli effetti indesiderati più comuni con questi farmaci sono stati nausea, vomito e sonnolenza, mentre con i ligandi dei canali del calcio alfa-2-delta i più frequenti sono stati sonnolenza, vertigini e secchezza delle fauci.


Anche nel caso de ligandi dei canali del calcio alfa-2-delta, gli abbandoni a causa di effetti avversi sono stati più frequenti tra i pazienti in trattamento attivo che non nei controlli (8% contro 4%; RR 1,86; IC al 95% 0,95-3,63).


I ricercatori non hanno trovato nessuno studio di confronto diretto tra le due classi di farmaci, anche se risultati preliminari di uno studio presentato a un congresso suggeriscono che pregabalin sia più efficace di pramipexolo.
Gli autori fanno notare, inoltre, che il campione del loro studio era altamente selezionato (pazienti gravi, con malattia di lunga data) per cui, avvertono, il loro risultato potrebbe non essere generalizzabile a una popolazione più ampia, con sintomi più lievi, come quella con cui in genere si trovano a che fare i medici di medicina generale. I ricercatori hanno quindi invitato alla cautela nell'interpretare i loro risultati, sottolineando anche la notevole entità dell’effetto placebo osservato nel loro studio.


T Wilt, et al. Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 2013; DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.3733
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