Flufenazina, un vecchio antipsicotico potrebbe essere più sicuro di quanto si pensasse per trattare la sindrome di Tourette, mentre un nuovo agente, ecopipam, potrebbe fornire un approccio del tutto nuovo al trattamento di questa condizione, stando ai risultati di due diversi studi presentati al congresso dell’American Academy of Neurology, a San Diego


Nel primo studio, una revisione retrospettiva su 268 bambini e adulti trattati fino a un massimo di 17 anni con flufenazina, un’antipsocotico fenotiazinico di prima generazione, nessuno dei pazienti trattati ha sviluppato discinesia tardiva, anche se in alcuni sono stati osservati altri disturbi del movimento.


Il secondo studio ha invece mostrato che ecopipam, un antagonista del recettore D1 della dopamina sperimentale, somministrato una volta al giorno per os per 8 settimane, ha alleviato efficacemente i tic caratteristici della sindrome di Tourette nei pazienti adulti. Tanto efficacemente che l’arruolamento nell’estensione in aperto dello studio è stato interrotto in anticipo.


Il trattamento con ecopipam ha ridotto i punteggi medi totali della total Yale Global Tic Severity Scale di quasi il 20% (59 al basale contro 48 dopo 8 settimane; P = 0,03), mentre i punteggi della scala specifica per i bambini sono diminuiti in modo analogo (P = 0,002).


Attualmente gli unici farmaci approvati per la sindrome di Tourette sono gli antipsicotici di prima generazione aloperidolo e pimozide. La discinesia tardiva è un effetto collaterale noto e temuto di tutti i farmaci antipsicotici e in particolare dei più vecchi.


Per il trattamento della sindrome vengono usarti off-label svariati antipsicotici, tra cui flufenazina e anche i più recenti antipsicotici atipici. Se questi ultimi sono gravati da un rischio di discinesia tardiva leggermente inferiore, presentano tuttavia effetti avversi metabolici tra cui aumento ponderale e aumento della glicemia.


Lo studio su ecopipam ha mostrato, invece, che la maggior parte pazienti in realtà ha perso peso durante la sperimentazione (che è stata relativamente breve). Il calo medio è stato di 0,5 kg e circa un terzo dei pazienti ha perso più di un chilo.


Inizialmente, il protocollo prevedeva l’arruolamento di 25-30 pazienti. Dopo l’arruolamento dei primi 15 era prevista un’analisi ad interim che ha evidenziato un’efficacia del farmaco sufficientemente alta da giustificare la conclusione anticipata dello studio.


Richard Chipkin, presidente e Ceo di Psyadon, l’azienda che sta sviluppano ecopipam, ha detto che anche se in tutti i pazienti non ancora arruolati la terapia non avesse funzionato, il beneficio sarebbe rimasto comunque statisticamente significativo. Tanto che l’azienda ha già in programma uno studio di fase II sul farmaco nella sindrome di Tourette.


Ecopipam non ha avuto effetto, invece, sulle sensazioni premonitrici dei tic, sull’umore o sui punteggi relativi al disturbo ossessivo-compulsivo, mentre ha mostrato un trend non significativo verso una riduzione dei sintomi di deficit di attenzione e iperattività. 
Gli effetti collaterali sono stati nausea, stanchezza e sedazione in tre pazienti e irrequietezza e insonnia in altri due.


Quello della sicurezza è stato a lungo un problema delle terapie farmacologiche convenzionali per la sindrome di Tourette, dato il rischio di discinesia tardiva, oltre al problema dell’aumento di peso con alcuni di essi.


Subhashie Wijemanne, del Baylor College of Medicine di Houston, e altri autori hanno provato quindi a valutare i rischi di flufenzina, assieme alla sua efficacia, nell’ambito di uno studio controllato. Per questo, hanno analizzato le cartelle cliniche di tutti i pazienti con sindrome di Tourette trattati con il farmaco nel loro centro tra il 1985 e il 2011, per un totale di 268 pazienti.


L’età media dei pazienti all’inizio della terapia con flufenazina era di 16 anni e poco più di 60 ne avevano meno di 10 quando hanno cominciato a prendere il farmaco. La durata media del trattamento è stata di 2,6 anni e 40 pazienti sono rimasti in terapia per più di 5 anni.


La dose media iniziale era di 2,6 mg/die mentre all’ultima visita di controllo era 3,2 mg/die (a titolo di confronto, 2,5 mg/die è la dose più bassa raccomandata di flufenazina per il trattamento della psicosi).


Oltre l'80% dei pazienti ha mostrato riduzioni marcate o moderate dei tic sia inizialmente sia all’ultima visita di controllo e solo pochi di essi hanno mostrato un peggioramento dei sintomi.


Gli effetti avversi sono stati frequenti e hanno portato all’abbandono dello studio da parte di 59 pazienti, di cui il 40%ha riferito sonnolenza; altri effetti collaterali relativamente comuni in coloro che hanno lasciato lo studio sono stati aumento di peso, distonia acuta e acatisia.


Nell’intero gruppo di pazienti, la frequenza della sonnolenza è stata del 26%, quella dell'aumento ponderale del 12%, quella della distonia acuta del 7% e quella dell’acatisia del 9%. Tuttavia, disturbi del movimento più gravi sono stati estremamente rari, tanto che nessun paziente ha sviluppato discinesia tardiva e solo due pazienti un parkinsonismo.


Wijemanne ha detto che non è chiaro perché questi effetti più gravi siano stati rari, dato che rappresentano sicuramente un problema per i pazienti schizofrenici trattati con flufenazina per un tempo analogo. L’autore ha ipotizzato la possibilità che alcuni aspetti della sindrome di Tourette o l'età relativamente giovane dei pazienti possano proteggerli contro discinesia tardiva. In alternativa, le dosi impiegate potrebbero essere state sufficientemente basse per evitare il problema.


S. Wijemanne, et al. The long-term efficacy and safety of fluphenazine in patients with Tourette Syndrome. AAN 2013; abstract P02.057.


D. Gilbert, et al. Interim analysis of an open-label, multi-center study of ecopipam, a dopamine d1 receptor antagonist, for tic reduction in adults with Tourette syndrome. AAN 2013; abstract P02.058.