Terapia dell'HIV, da Boston per raltegravir conferme di efficacia e tollerabilità

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Raltegravir, farmaco antiretrovirale capostipite degli inibitori dell’integrasi, si è dimostrato superiore nell’obiettivo combinato di efficacia e tollerabilità rispetto ai due inibitori della proteasi atazanavir e darunavir in pazienti con HIV mai trattati in precedenza.

La notizia arriva dalla 21° Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI 2014) che si svolge a Boston, nel corso della quale sono stati presentati i risultati dello studio ACTG 5257.

Lo studio, condotto dall’Aids Clinical Trial Group (ACTG) un autorevole network indipendente di ricerca in ambito HIV/AIDS su un campione di 1.809 pazienti, ha messo per la prima volta a confronto raltegravir con atazanavir e darunavir, fino ad oggi riferimento dei regimi di terapia a base di inibitori della proteasi.

Dopo 96 settimane, raltegravir ha dimostrato un più alto livello di controllo virologico rispetto ai due inibitori della proteasi e si è dimostrato superiore ad entrambi nell’endpoint combinato relativo al tempo al fallimento virologico ed al tempo all’interruzione del trattamento per tollerabilità.

Il valore dello studio ACTG 5257 è accresciuto, oltre che dall’indipendenza del gruppo di ricerca, dal fatto che il pool dei pazienti arruolati presentava un profilo molto simile a quello che si incontra nella pratica clinica quotidiana. Sulla base dei risultati dello studio, i clinici potranno iniziare la terapia antiretrovirale su pazienti mai trattati in precedenza (naïve) direttamente con Raltegravir al posto degli inibitori della proteasi.

«È la prima volta che Raltegravir viene confrontato con atazanavir o darunavir in un ampio studio clinico randomizzato» afferma Carlo Federico Perno, Professore di Virologia all’Università di Tor Vergata e Direttore dell’Unità di Virologia Molecolare del Policlinico Tor Vergata di Roma. «I dati dello studio ACTG 5257 suggeriscono che raltegravir, nell’obiettivo combinato che considera insieme i due parametri di efficacia e tossicità, è risultato superiore ai due inibitori della proteasi, farmaci importantissimi per la terapia antivirale».

Raltegravir è il primo e finora unico farmaco approvato e commercializzato in Italia che, nel ciclo cellulare del virus HIV-1, colpisce l’integrasi, enzima essenziale per la riproduzione e la propagazione del virus all'interno delle cellule umane. Sviluppato con il contributo determinante dei centri di ricerca italiani e disponibile in Italia dal 2008, raltegravir si è subito imposto per l’elevata efficacia e rapidità d’azione, unite ad un ottimo profilo di tollerabilità, elemento fondamentale per pazienti candidati ad assumere il farmaco nell’arco della loro vita.

«Raltegravir rappresenta sempre più uno straordinario passo avanti e con il suo meccanismo d’azione ha aperto una nuova visione nel trattamento dell’HIV: efficacia, profilo di tollerabilità e compatibilità con altri farmaci lo collocano al vertice di tutto quello di cui disponiamo oggi e ne fanno l’antiretrovirale migliore per il medico e per il paziente», afferma Giovanni Di Perri Professore ordinario di Malattie Infettive dell’Università degli Studi di Torino. «I risultati dello studio ACGT 5257 sono la validazione definitiva della capacità di raltegravir di inibire il virus già dalle prime settimane, di mantenere nel tempo questo effetto e di facilitare l’aderenza al trattamento perché meglio tollerato».

Nello studio ACTG 5257 sono stati arruolati 1.809 pazienti mai trattati in precedenza con una terapia antiretrovirale, seguiti per un periodo di 96 settimane e suddivisi in tre gruppi di trattamento di circa 600 pazienti ciascuno. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere raltegravir 400 mg due volte al giorno, atazanavir 300 mg più ritonavir 100 mg una volta al giorno, o darunavir 800 mg più ritonavir 100 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/ TDF) 200/300 mg una volta al giorno.

L'obiettivo primario era quello di dimostrare l'equivalenza dei regimi per quanto riguarda l'efficacia virologica e la tollerabilità nell’arco delle 96 settimane.

L’endpoint virologico era rappresentato dal tempo al fallimento virologico (VF), definito come il tempo dall’'ingresso nello studio ed una carica virale confermata superiore a 1.000 copie/mL (dopo la settimana 16 e prima della 24), o superiore a 200 copie/mL (in corrispondenza o dopo la settimana 24). L’endpoint di tollerabilità era il tempo all’interruzione del trattamento per tollerabilità (TF) definita come il tempo dall’ingresso nello studio alla sospensione della terapia per problemi di tossicità.

Tassi elevati ed equivalenti di controllo virologico sono stati raggiunti per tutti i regimi. Il 94% dei pazienti trattati con raltegravir aveva raggiunto alla 96a settimana una replicazione virale minore o uguale a 50 (≤ 50 copie per mL) contro l’88% di atazanavir e l’89% di darunavir.

Nell’endpoint composito del tempo al primo fallimento sia virologico sia di tollerabilità, raltegravir è risultato superiore del 15% rispetto ad atazanavir e del 7,5% rispetto a darunavir, mentre quest’ultimo è risultato superiore del 7,6% rispetto ad atazanavir.

Per quanto riguarda l'endpoint primario di tollerabilità non si sono viste differenze tra raltegravir e darunavir/r, mentre l'incidenza delle interruzioni a causa delle tossicità nelle 96 settimane nel gruppo di atazanavir/r è stata superiore del 13% rispetto a quelle registrata nel gruppo raltegravir e del 9,2% rispetto a quella del gruppo darunavir/r.

Sul fronte dell’endpoint combinato che considerava insieme i due parametri di efficacia virologica e tossicità, raltegravir è risultato superiore a entrambi gli inibitori della proteasi: ad atazanavir/r in gran parte per gli aumenti della bilirubina registrati con quest’ultimo e a darunavir/r sia per la virologia sia per le differenze di tossicità gastrointestinale. In questa analisi, atazanavir/r si è dimostrato inferiore sia a raltegravir, del 15%, sia a darunavir/r, del 7,6%, mentre darunavir/r si è dimostrato inferiore a raltegravir del 7,5%.

Oltre allo studio ACTG 5257, raltegravir in associazione a darunavir, è protagonista di un altro studio presentato a Boston, un trial di confronto verso darunavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, condotto su pazienti naïve dall’European AIDS Treatment Network.

MSD vanta una ricca pipeline di nuove molecole in sviluppo: nel corso del CROI vengono presentati i primi risultati di fase II della molecola MK-1439 (inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa) confrontata ad efavirenz e quelli relativi all’associazione di due nuove molecole anti-HCV MK-5172/MK-8742 (inibitore di NS3A e inibitore di NS5A, rispettivamente) nel trattamento di pazienti coinfetti con HIV e HCV.