La terapia sostitutiva con l'enzima N-acetilgalattosamina-6-solfato solfatasi (GALNS) si è dimostrata efficace nel trattamento della mucopolisaccaridosi di tipo IVA (MPS IVA), una rara malattia da accumulo lisosomiale, per la quale al moment o non esistono terapie causali efficaci.

Ad annunciarlo è BioMarin Pharmaceutical (la biotech americano che sta sviluppando il farmaco) con un comunicato stampa in cui si afferma che nello studio di fase III MOR-004 il farmaco ha centrato il suo obiettivo primario, cioè il miglioramento rispetto al placebo del risultato del test 6MWT (test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti) dopo 24 settimane di terapia con GALNS.

Infatti, nei pazienti trattati ogni settimana con l’enzima alla dose di 2 mg/kg si è osservato un aumento medio di 22,5 metri nel 6MWT rispetto al gruppo di controllo, trattato con placebo (P = 0,0174). Positivi anche i risultati relativi agli endpoint secondari.

L’azienda ha detto che sulla base dei risultati dello studio prevede di presentare la domanda di approvazione del trattamento alle agenzie del farmaco a partire dal primo trimestre del 2013.
MOR-004 è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 176 pazienti con MPS IVA, ha valutato due diverse posologie GALNS (2 mg/kg una volta alla settimana oppure ogni 2 settimane) confrontandole con un placebo. Gli endopoint secondari dello studio comprendevano le variazioni del three-minute stair climb test e dei livelli urinari di cheratan solfato rispetto al placebo.
I risultati dimostrano che i pazienti trattati col farmaco una volta alla settimana hanno ottenuto un aumento della distanza percorsa rispetto al basale già dopo 12 settimane e hanno continuato a migliorare fino a 24 settimane.

Nel comunicato stampa, Biomarin riferisce anche i risultati preliminari di un’estensione di questo studio, chiamata MOR-005, che suggerisce come i benefici clinici continuino a migliorare proseguendo il trattamento settimanale con GALNS fino a 36 e a 48 settimane.

Invece, i pazienti trattati ogni 15 giorni non hanno mostrato una variazione clinicamente o statisticamente significativa del 6MWT rispetto al placebo.
Il trattamento settimanale con l’enzima ha migliorato anche entrambi gli endpoint secondari. Infatti, si sono osservate una tendenza all’aumento rispetto al placebo del numero di gradini saliti in 3 minuti (misurato mediante il three-minute stair climb test) e una riduzione significativa, pari al 40,7%, rispetto al placebo dei livelli di cheratan solfato nelle urine.
Anche per gli endpoint secondari i risultati preliminari dello studio MOR-005 suggeriscono che, proseguendo il trattamento, i benefici non solo si mantengono, ma continuano a migliorare sia a 36 sia a 48 settimane.

Infine, nello studio MOR-004 si è osservata una tendenza al miglioramento della funzionalità polmonare, misurata attraverso la massima ventilazione volontaria (MVV), nei pazienti trattati con GALNS una volta alla settimana rispetto ai controlli. Nel primo gruppo, infatti, si è ottenuto un miglioramento della MMV del 10,3% rispetto al gruppo placebo.
Incoraggianti anche i risultati di safety. Infatti, nello studio MOR-004 il trattamento con GALNS è risultato in genere ben tollerato e gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati nei trial su altre terapie sostitutive enzimatiche.

Gli eventi avversi più comuni (verificatisi in più del 25% dei pazienti trattati) sono stati vomito, piressia, cefalea, nausea e tosse. Quelli gravi ritenuti correlati al farmaco hanno avuto una frequenza del 3,4% nel gruppo trattato una volta alla settimana, 1,7% nel gruppo trattato ogni 15 gironi e 0% nel gruppo placebo. Inoltre, non ci sono stati decessi e nessun paziente ha abbandonato lo studio a causa degli effetti collaterali.

Le reazioni associate all’infusione sono state generalmente lievi o moderate e gestibili con un trattamento sintomatico oppure modificando la velocità di infusione.
Commentando i dati, l’analista di RBC Capital Markets Michael Yee ha detto che essendo MOR-004 il più ampio trial di fase III mai condotto fino ad oggi su una terapia sostitutiva enzimatica III e visti i risultati positivi, ci sono ottime probabilità che il GALNS ottenga il via libera delle autorità regolatorie.
Di un trattamento efficace contro la MPS IVA c’è di sicuro un gran bisogno. Al momento attuale, infatti, la terapia è prevalentemente sintomatica e palliativa, ma non ci sono ancora farmaci disponibili che agiscano a monte, sulle cause della malattia. Malattia che, purtroppo, ha una prognosi infausta, dato che i pazienti difficilmente superano i 30-40 anni di età e muoiono molto giovani, mediamente intorno ai 25 anni

La mucopolisaccaridosi di tipo IVA (sindrome di Morquio)
La mucopolisaccaridosi IVA (MPS IVA, nota anche come sindrome di Morquio) è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, che appartiene al gruppo della malattie da accumulo lisosomiali.

La patologia è causata da un deficit dell’enzima GALNS responsabile di una degradazione difettosa del cheratan solfato e della condroitina 6-solfato, due componenti della cartilagine che, di conseguenza, si accumulano in quantità eccessiva nei lisosomi determinando un'alterazione nello sviluppo osseo.

Questa sovrabbondanza provoca, infatti, displasia sistemica delle ossa, bassa statura e anomalie articolari, che limitano la mobilità e la resistenza. Inoltre, le malformazioni del torace compromettono la funzionalità respiratoria, e l’ipoplasia dentale, associata alla lassità dei legamenti, causa un’instabilità della colonna a livello cervicale e, potenzialmente, una compressione del midollo. Tra gli altri sintomi, possono esserci deficit dell’udito fino ad arrivare alla sordità, cataratta e altre problematiche oculari, valvulopatia cardiaca e vulnerabilità alle infezioni virali. I primi sintomi spesso si manifestano in modo evidente nei primi 5 anni di vita.

Non ci sono ancora dati certi sui numeri della malattia, che è comunque rara. Il tasso d’incidenza, tuttora non confermato, varia nelle diverse popolazioni e va, secondo le stime, da 1 su 200.000 a 1 su 250.000. La prevalenza stimata è compresa tra 1.000 e 1.500 pazienti negli Stati Uniti, nella Ue e in Giappone e tra 1.500 e 2.000 nel resto del mondo, per un totale di 2.500-3.000 pazienti.

Alessandra Terzaghi