La terapia ormonale sostitutiva (Tos) con basse dosi di estrogeni per via orale o transdermica abbinati a un progesterone micronizzato, se iniziata subito dopo l’ingresso in menopausa, migliora non solo i classici sintomi del climaterio, come le vampate di calore e le sudorazioni notturne, ma anche l’umore nelle donne sane. E soprattutto, forse ancora più importante, non aumenta i rischi per il cuore, ma addirittura migliora alcuni marker di rischio cardiovascolare.

A sancirlo sono i risultati, molto attesi, dello studio KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study), la cui presentazione è stata l’evento clou del congresso annuale dell’American Society Menopausa Nord (NAMS).

Disegnato e finanziato dal Kronos Longevity Research Institute (KLRI) per dirimere le questioni sollevate dallo studio Women’s Health Initiative ( WHI), KEEPS è uno studio clinico controllato, randomizzato e in doppio cieco, durato 4 anni, al quale hanno preso parte 9 centri americani e che ha coinvolto più di 700 donne sane di età compresa tra 42-58 anni (età media, 52) entrate in menopausa da non più di 3 anni dopo la randomizzazione.

Le partecipanti sono state assegnate in maniera casuale a tre diversi gruppi, uno trattato con estrogeni coniugati equini per via orale (Premarin) alla dose di 0,45 mg/die (inferiore agli 0,625 mg/die utilizzati nello studio WHI), uno con estradiolo 50 mg / die per via transdermica (Climara) e uno con placebo. Le donne in trattamento attivo prendevano anche progesterone micronizzato 200 mg (Prometrium) per 12 giorni ogni mese.

Per valutare gli outcome cardiovascolari, i ricercatori hanno valutato lo spessore dell’intima media carotidea (CIMT) e la calcificazione coronarica (CAC). Inoltre, 662 donne hanno accettato di partecipare anche a un sottostudio di KEEPS, che ha valutato l'effetto della Tos sull’umore e le funzioni cognitive nel corso dei 4 anni del trial. Oltre a misurare il CIMT e la CAC come marker di malattia cardiovascolare e le funzioni cognitive, lo studio ha anche valutato i sintomi legati al deficit ormonale della menopausa e la funzione sessuale delle partecipanti nei 4 anni di terapia.

"Lo studio KEEPS fornisce informazioni preziose per le donne vicine alla menopausa e i loro medici curanti" afferma S. Mitchell Harman, direttore del KLRI e capo della divisione di endocrinologia del VA Health Care System di Phoenix, in Arizona, in un comunicato stampa dell’istituto. "I dati hanno mostrato miglioramenti del funzionamento cognitivo, dell'umore, dei sintomi della menopausa e della funzione sessuale nelle donne più giovani. Inoltre, alcune misure mostrano una leggera evidenza che la terapia ormonale potrebbe essere addirittura cardioprotettiva in questa fascia d'età, anche se i risultati non sono definitivi e richiedono ulteriori studi”.

Come previsto, entrambi i tipi di terapia combinata si sono dimostrati efficaci nell’alleviare i sintomi della menopausa e hanno avuto effetti favorevoli sulla densità minerale ossea rispetto al placebo.
Fra i risultati cardiovascolari, KEEPS ha evidenziato che nessuno dei due tipi di terapia sostitutiva estrogenica utilizzata ha influenzato in modo significativo la pressione sistolica o diastolica, contrariamente alla dose più alta degli estrogeni coniugati equini utilizzati nel WHI.

Inoltre, gli estrogeni orali, ma non il cerotto transdermico, si sono associati a un aumento dei livelli di colesterolo HDL. Questo tipo di Tos ha anche ridotto il colesterolo LDL, ma in compenso ha aumentato i livelli di trigliceridi, mentre l’estradiolo transdermico ha avuto un effetto neutro su questi parametri lipidici. L’estrogeno transdermico è però sembrato migliorare la sensibilità all'insulina, valutata in base all’indice HOMA-IR.

Quanto all’aterosclerosi carotidea, nei 48 mesi di trattamento, entrambi i tipi di Tos non hanno mostrato alcun effetto apparente rispetto al placebo, sia benefico sia deleterio, sullo spessore dell’intima media carotidea valutato con l'ecografia, e hanno evidenziato un trend, non significativo, verso un minor accumulo di calcio all’interno delle coronarie.
"KEEPS fornisce la prova che la terapia ormonale nelle donne entrate in menopausa di recente non mostra segni di danno cardiovascolare sia in termini di imaging delle arterie sia di variazioni dei  biomarker noti o dei fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. È un dato rassicurante" ha detto Harman in un’intervista.

Nello studio WHI la terapia ormonale non aveva mostrato benefici per il cuore e aveva addirittura evidenziato possibili effetti deleteri sugli eventi cardiovascolari, ma già allora i risultati avevano suggerito che il momento d’inizio della terapia potesse fare la differenza. In generale, le partecipanti del WHI avevano cominciato la Tos più tardi (l’età media di inizio era 63 anni) che nella maggior parte dei trial precedenti. Nello studio KEEPS, invece, le donne erano in menopausa da poco (non più di 3 anni) e non avevano malattie cardiovascolari.

In questo nuovo studio la Tos ha dimostrato di avere anche un impatto positivo anche sulla vita sessuale delle partecipanti, migliorando la lubrificazione e riducendo il dolore durante i rapporti. Con la terapia transdermica sono anche aumentati eccitazione e desiderio, mentre con gli estrogeni orali no
Il trial, inoltre,  non ha evidenziato né effetti avversi significativi né benefici della terapia ormonale sui tassi di cancro al seno, cancro all’utero, infarto, ictus, attacco ischemico transitorio o tromboembolismo venoso, ma in questo caso, si legge nel comunicato stampa postato sul sito web della NAMS, lo studio era troppo piccolo per trarre conclusioni definitive su questi eventi clinici.

Nel sottostudio che ha valutato gli effetti della Tos sulla funzione cognitiva e l'umore, coordinato da ricercatori dell’University del Wisconsin di Madison e sponsorizzato dal National Institute on Aging, i risultati sono stati altrettanto positivi.
"Allo scadere dei 4 anni, nelle donne trattate con gli estrogeni non si sono osservati effetti  negativi sulla memoria rispetto al gruppo placebo, ha dichiarato Sanjay Asthana, a capo della Divisione di Geriatria e Gerontologia della dell’University del Wisconsin Scuola di Medicina e Sanità Pubblica, Madison, Wisconsin.

Asthana ha ricordato come un sottostudio ad hoc del WHI avesse segnalato un possibile aumento del rischio di demenza e un peggioramento della memoria nelle donne anziane in post-menopausa che facevano la Tos. Lo studio KEEP mostra, invece, che non ci sono effetti deleteri in questo senso cominciando la terapia all’inizio della menopausa. “Al contrario, vi è un miglioramento significativo delle misure sui sintomi di depressione, ansia e tensione" ha detto lo specialista.

L’autore ha anche sottolineato che le donne dello studio KEEP hanno preso forme di estrogeni diverse da quelle assunte dal campione dello studio WHI e questo potrebbe aver fatto la differenza ai fini del risultato diverso dei due trial sul fronte cognitivo. Ma anche il progesterone utilizzato non era lo stesso – medrossiprogesterone nel WHI, preso ogni giorno; progesterone micronizzato, più naturale, nel KEEP, assunto ciclicamente –  e anche questo fattore potrebbe aver contribuito al miglior esito del trial più recente.

In conclusione, si legge nei comunicati del KLRI e della NAMS, lo studio ha messo in luce molti effetti favorevoli della Tos nelle donne entrate di recente in menopausa e i suoi risultati sono rassicuranti per le quelle di questa fascia d’età che vogliano farla per un periodo limitato, al fine di alleviare i sintomi del climaterio. JoAnn E. Manson, del Brigham and Women's Hospital, Boston, presentando un overview del razionale, del disegno e della popolazione dello studio, ha detto che in queste donne i risultati chiave evidenziano “un profilo rischio-beneficio favorevole per la Tos”.

L’esperta ha poi precisato che il messaggio dello studio non è certo quello di iniziare la Tos allo scopo specifico di prevenire le malattie cardiovascolari o il declino cognitivo. L’obiettivo è, e deve restare, quello di controllare i sintomi del climaterio, ha aggiunto Margery Gass, direttore esecutivo della NAMS. Ciò detto, nelle donne che la prendono per 4 anni per questo motivo, lo studio mostra che ci sono effetti favorevoli anche su altri fronti.

La Grass ha ribadito poi la necessità di personalizzare sempre la terapia per massimizzarne i benefici e ridurre al minimo i rischi, in quanto gli estrogeni orali e quelli per via transdermica hanno effetti differenti e donne diverse hanno priorità di trattamento, sintomi e fattori di rischio diversi.
Infine, nei comunicati, si sottolinea la necessità di fare altri studi sulle donne da poco entrate in menopausa per definire meglio le differenze tra le diverse modalità di somministrazione, le diverse formulazioni e i diversi dosaggi della terapia ormonale.

Alessandra Terzaghi