Due farmaci sperimentali per la malattia di Parkinson hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento di alcuni sintomi specifici particolarmente problematici per i pazienti in due studi presentati all’ultimo congresso dell’American Academy of Neurology a San Diego.

Nel primo studio, tozadenant, un antagonista selettivo del recettore A2a dell’adenosina, ha ridotto il cosiddetto ‘tempo off’ (in cui la levodopa non risulta più efficace), senza promuovere discinesie.

Nel secondo, il profarmaco della noradrenalina droxidopa ha fornito sollievo nel breve termine allo stordimento e alle vertigini e ha ridotto l’ipotensione ortostatica, anche se l'effetto non è apparso duraturo.

Il ‘tempo off’, cioè la perdita del controllo dei sintomi tra una somministrazione e l’altra dei tradizionali farmaci anti-Parkinson che stimolano la via dopaminergica, è un grosso problema per i pazienti, dovuto al fatto che gli effetti collaterali limitano il dosaggio e la frequenza di somministrazione di questi agenti, la cui durata d'azione è relativamente breve, in modo tale che gli effetti benefici svaniscono prima di poter prendere tranquillamente un'altra dose.

Tozadenant è un antagonista selettivo dei recettori A2a dell’adenosina, che sono concentrati nel corpo striato e aiutano a regolare la capacità di risposta dei recettori della dopamina ai loro ligandi. Bloccando questi recettori, si pensa che tozadenant possa aumentare l'attività dopaminergica in risposta alla dopamina endogena, inibendo nel contempo l’attività dei recettori metabotropici del glutammato.

Il farmaco è stato valutato in studio randomizzato di fase II coordinato da C. Warren Olanow, del Mount Sinai Medical Center di New York, al quale hanno preso parte 420 pazienti trattati con placebo o con quattro diversi dosaggi di tozadenant per 12 settimane, in aggiunta a dosi stabili di levodopa. Tutti i pazienti al momento dell'arruolamento mostravano un ‘tempo off’ giornaliero come minimo di 2,5 ore e la media era di circa 6 ore.

Secondo l’analisi intent-to-treat modificata (circa il 20% dei pazienti non ha completato il trattamento), le due dosi intermedie di tozadenant hanno portato a una significativa riduzione del ‘tempo off’ rispetto al basale dopo 12 settimane. La riduzione (corretta in base al dato del placebo) è stata di 1,1 ore con 120 mg due volte al giorno (P = 0,004) e 1,2 ore con 180 mg due volte al giorno (P = 0,004). La dose più bassa e quella più alta (rispettivamente 60 e 240 mg due volte al giorno) non hanno prodotto invece cambiamenti significativi rispetto al basale se paragonati al placebo.

Inoltre, il ‘tempo on’ (quello in cui si ottiene un buon controllo dei sintomi) guastato da discinesie classificate come problematiche non è aumentato rispetto al basale in nessuno dei gruppi trattati con tozadenant.

Le due dosi medie di farmaco si sono poi associate a un miglioramento dei punteggi della parte III della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), e tutti i dosaggi hanno portato a miglioramenti dei punteggi della parte I della UPDRS.

Gli eventi avversi (non necessariamente correlati al trattamento) sono stati discinesia, nausea, vertigini, stitichezza, peggioramento dei sintomi parkinsoniani, insonnia e cadute.

L’obiettivo dello studio sulla droxidopa era dimostrare l'efficacia del farmaco nella lotta contro l'ipotensione ortostatica neurogena. Questa condizione si verifica spesso nel morbo di Parkinson perché la perdita di neuroni dopaminergici compromette la funzione nervosa autonoma, in modo che il corpo non riesce a regolare la pressione arteriosa per compensare cambiamenti improvvisi della postura. Di conseguenza, i pazienti possono subire un drastico calo pressorio quando si alzano in piedi, con sintomi che vanno da lievi vertigini alla perdita di coscienza. Il meccanismo specifico alla base di tutto è una carenza di noradrenalina, che la droxidopa punta a correggere.

Il lavoro presentato al congresso americano riguarda i risultati di 197 pazienti (su 225 arruolati) trattati con placebo o dosi titolate di droxidopa da 100 a 600 mg tre volte al giorno per 8 settimane.

Dopo la prima settimana, si sono osservate riduzioni significative dei punteggi medi relativi a stordimento e vertigini rispetto al placebo (P = 0,008), ma dopo 8 settimane si è persa la significatività statistica della differenza tra i due gruppi (P = 0,077).

Allo stesso modo, la pressione ortostatica media è migliorata nettamente rispetto al placebo dopo una settimana di trattamento (+ 6,8 mmHg; P = 0,014), ma l'effetto è svanito dopo 8 settimane (+2,2 mmHg rispetto al placebo; P = 0,414).

La percentuale delle cadute è sembrata diminuire notevolmente con la droxidopa (media 0,38 a settimana contro 1,73 a settimana con il placebo), ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica.

Gli eventi avversi associati al farmaco sono stai mal di testa, vertigini, ipertensione, nausea e stanchezza.

Chelsea Therapeutics, l’azienda che sta sviluppando il farmaco, ha fatto domanda di approvazione alla Food and Drug Administration nel 2011. L’anno scorso, uno dei comitati consultivi di esperti di cui si avvale l’agenzia si è espresso a favore del via libera, ma a maggioranza risicata, perché molti membri hanno espresso preoccupazioni per l’assenza di un beneficio duraturo e la presenza di rischi potenzialmente gravi, tra cui alti tassi di mortalità e di eventi cardiovascolari non fatali.

La Fda ha poi chiesto a Chelsea di fornire ulteriori dati, che questo studio potrebbe dare, e l’azienda ha fatto sapere che presenterà una nuova domanda di registrazione entro pochi mesi.

C. Olanow, et al. A phase 2, placebo-controlled, randomized, double-blind trial of tozadenant (SYN-115) in patients with Parkinson's disease with wearing-off fluctuations on levodopa. AAN 2013; abstract 005.

S. Isaacson, et al. Droxidopa treatment impact on orthostatic symptoms and standing systolic blood pressure in patients with Parkinson's disease (PD) and symptomatic neurogenic orthostatic hypotension (NOH). AAN 2013; abstract 010.