In un piccolo studio di fase II appena pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology, i pazienti sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con un regime di condizionamento contenente anche atorvastatina hanno mostrato una bassa incidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).

Infatti, si è verificata una GVHD di grado 2-4 nel 3,3 % dei pazienti entro 100 giorni dal trapianto e nell’11,1% entro 180 giorni contro percentuali attese che possono arrivare al 50%. La mortalità post- trapianto a un anno è stata circa del 10% e il tasso cumulativo di ricaduta di circa il 25%.

Tre quarti dei pazienti erano ancora vivi a un anno dal trapianto e in due terzi dei casi non c’era ancora stata progressione della neoplasia ematologica.

"Questa strategia si è dimostrata praticabile, con un’ottima compliance del donatore e del ricevente, e non è risultata associata a tossicità gravi, a un aumento delle complicanze infettive o a percentuali di ricaduta più elevate del previsto "concludono gli autori, guidati da Mehdi Hamadani , della West Virginia University di Morgantown.

"I tassi di GVHD acuta osservati nel nostro studio sono particolarmente incoraggianti perché il campione comprendeva pazienti potenzialmente a maggior rischio di sviluppare GVHD acuta, inclusi quelli sottoposti a condizioni mieloablative, quelli con malattia ad alto rischio o refrattari alla chemioterapia e quelli che in cui il donatore aveva un gruppo ABO non corrispondente o era una donna mentre il ricevente era un uomo”.

Le basse percentuali di GVHD acuta non si sono tradotte in una bassa incidenza di GVHD cronica, che è stata osservata nella metà dei 30 pazienti sottoposti al trapianto. Tuttavia, tutti i casi di GVHD cronica tranne due si sono verificati dopo la sospensione della statina.

La GVHD acuta è la causa principale di morbilità e mortalità dopo il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e si verifica nel 30-50% dei pazienti sottoposti al trapianto di staminali da donatori correlati. La reazione è dovuta all'interazione tra i linfociti T del donatore e le cellule presentanti l'antigene del ricevente, che si traduce in un’attivazione delle cellule T.

I regimi di condizionamento aggravano l’attivazione delle cellule T, stimolando il rilascio di citochine pro-infiammatorie che aumentano la proliferazione delle cellule T e la reattività contro gli antigeni dell’ospite.

L’attuale profilassi contro la GVHD ha un’efficacia minima e può compromettere l’attività del graft nei confronti del tumore mediata dalle cellule T del donatore, ritardando la ripresa del funzionamento del sistema immunitario.

Le statine, spiegano gli autori nell’introduzione, hanno potenti effetti antnfiammatori e immunomodulanti di importanza per la GVHD. Si pensa che questi farmaci possano esercitare effetti diretti e indiretti sull’attivazione delle cellule T e sulla risposta infiammatoria; inoltre, sono in grado di stimolare lo sviluppo delle cellule T regolatorie e l'espansione di questa popolazione cellulare rappresenta una strategia attraente per impedire la GVHD acuta.

Studi su modelli preclinici hanno dimostrato che la somministrazione di atorvastatina agli animali donatori e riceventi ha comportato un effetto più marcato sulla GVHD acuta rispetto alla somministrazione del farmaco solo al donatore o al ricevente. Inoltre, alcuni dati clinici retrospettivi, seppur limitati, suggeriscono che le statine potrebbero avere un effetto di protezione nei confronti della GVHD acuta nell'uomo.

Per valutare ulteriormente il potenziale delle statine nella GVHD, i ricercatori hanno messo a punto un regime di condizionamento che comprendeva la somministrazione di atorvastatina a 30 riceventi e 30 fratelli donatori di cellule staminali ematopoietiche. I donatori hanno iniziato a prendere atorvastatina (alla dose di 40 mg/die) da 14 a 28 giorni prima del primo giorno previsto per la raccolta di cellule staminali. Ai riceventi è stata somministrata la stessa dose di atorvastatina abbinata a un regime di condizionamento convenzionale a base di tacrolimus e un breve ciclo di metotrexate.

Gli endpoint primari erano la sicurezza sia nel donatore sia nel ricevente e l'incidenza cumulativa di GVHD acuta di grado 2-4 nel primi 100 giorni dopo il trapianto, mentre gli endpoint secondari comprendevano l'incidenza di GVHD acuta di grado 3-4, di GVHD cronica, di recidiva e della mortalità senza recidiva, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno e la sopravvivenza globale (OS) a un anno.

L'incidenza della GVHD acuta a 100 giorni e a 180 giorni dal trapianto osservata nello studio è di gran lunga inferiore al 30%-35 % a 100 giorni che si ottiene con i regimi di profilassi e di condizionamento convenzionali utilizzati nello stesso centro degli sperimentatori.

Le infezioni sono state rare e tra queste si sono verificati tre casi di riattivazione del  citomegalovirus (CMV) e di cistite emorragica associata al virus BK, mentre non ci sono stati casi di riattivazione del virus di Epstein- Barr, nessuna nuova infezione da CMV o adenovirus, nè infezioni fungine invasive. Per quanto riguarda le infezioni batteriche, durante i primi 180 giorni si sono verificati tre casi di diarrea da Clostridium difficile e tre di batteriemia da gram-positivi, due casi di polmonite e un caso di ascesso da Staphylococcus aureus e uno di batteriemia da Gram-negativi.

La mortalità complessiva senza recidiva è stata dello 0% dopo 100 giorni e 9,8% dopo un anno, mentre l'incidenza cumulativa di recidive a un anno è stata del 25,4%, l’OS a un anno del 74% e la PFS a un anno del 65%.

Areej El - Jawahri , del Dana-Farber Cancer Institute. e Yi -Bin Chen , del Massachusetts General Hospital , entrambi di Boston, nel loro editoriale di commento definiscono i risultati “incoraggianti”, anche se sottolineano come gli autori siano rimasti sorpresi dal tasso del 43,5% di GVHD cronica a un anno, anche alla luce del fatto che i risultati di un ampio studio retrospettivo avevano suggerito come la profilassi con atorvastatina potesse ridurre il rischio di GVHD cronica.

"Le statine sono una classe interessante che merita di essere ulteriormente studiata, dato il rassicurante profilo di sicurezza e l’ampia disponibilità" scrivono El -Jawahri e Chen. "Grazie ai loro effetti più mirati sui pathway immunologici, le statine hanno minori probabilità di causare un’immunosoppressione generalizzata e, quindi, sono potenzialmente in grado di proteggere in modo significativo dalle morbilità”.

I due editorialisti scrivono, inoltre, che i prossimi studi dovranno confermare l'efficacia clinica delle statine nella prevenzione della GVHD acuta e il passo successivo più appropriato sarebbe fare un ampio studio randomizzato multicentrico di fase III.

Hamadani M, et al. Sibling donor and recipient immune modulation with atorvastatin for the prophylaxis of acute graft-versus-host disease. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2013.52.8182.
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