Vaccino contro l'HIV, tutti gli avanzamenti negli studi dal CROI2020

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Vaccini che inducono le cellule umane a generare anticorpi ampiamente neutralizzanti contro l'HIV e vaccini vettoriali già sperimentati nelle scimmie e grandi speranze nell'uomo. Sono questi alcuni dei temi affrontati al congresso CROI 2020 che si è tenuto pochi giorni fa in maniera del tutto virtuale a Boston. 

Vaccini che inducono le cellule umane a generare anticorpi ampiamente neutralizzanti contro l’HIV e vaccini vettoriali già sperimentati nelle scimmie e grandi speranze nell’uomo. Sono questi alcuni dei temi affrontati al congresso CROI 2020 che si è tenuto pochi giorni fa in maniera del tutto virtuale a Boston.

La presentazione, a cura del dott. Joseph Casazza, del National Institutes of Health degli Stati Uniti, potrebbe evidenziare un importante passo in avanti verso un vaccino che potrebbe funzionare sia per la prevenzione che per il trattamento dell'HIV.

La maggior parte dei vaccini agisce inducendo le cellule B del sistema immunitario a produrre anticorpi contro l'infezione che il vaccino mima. Gli anticorpi sono un insieme straordinariamente variabile di molecole proteiche solubili che attaccano i patogeni o li distruggono direttamente o "taggano" le cellule infette in modo che possano essere distrutte da altre parti del sistema immunitario.

Finora, tuttavia, i risultati sui vaccini per l'HIV sono stati deludenti. Sebbene abbiamo appreso attraverso prove che alcuni vaccini per l'HIV possono effettivamente indurre risposte anticorpali anti-HIV, si sono rivelati inefficaci (come nel recente studio HVTN 702, anche discusso al CROI) o solo marginalmente efficaci (come nello studio RV 144 ).

Non è una sorpresa che sia difficile generare risposte anticorpali efficaci all'HIV. I test HIV standard rilevano anticorpi contro l'HIV e non il virus stesso o i suoi componenti. Chiaramente la nostra risposta anticorpale è inefficace, altrimenti l'infezione da HIV non sarebbe permanente.

Il motivo per cui gli anticorpi anti-HIV non funzionano è un argomento ancora sotto studio; se avessimo una risposta completa, probabilmente avremmo un vaccino. Tuttavia, sembrano esserci tre ragioni principali e correlate.

Uno è l'enorme variabilità genetica dell'HIV: la maggior parte degli anticorpi generati naturalmente funzionano solo contro il virus specifico che li induce e non altri. In secondo luogo, esiste la cosiddetta "protezione dei glicani"; L'HIV protegge la sua proteina dell'involucro, che forma le "manopole" sulla sua superficie che sono sia la chiave per entrare nelle cellule sia la cosa principale a cui si attaccano gli anticorpi, con una coltre di molecole di zucchero “appiccicoso” che resistono alla penetrazione.

In terzo luogo, e soprattutto, c'è una fuga immunitaria. Poiché l'HIV è così variabile e muta mentre si riproduce, può facilmente sviluppare una "resistenza" agli anticorpi, così come ai medicinali. L'infezione cronica da HIV comporta una "corsa agli armamenti" tra il sistema immunitario e un virus che è sempre un passo avanti.

Anticorpi ampiamente neutralizzanti
Gli anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAb) superano le prime due barriere e potrebbero superare la terza se fossero generati in un tempo sufficiente. Sono attivi contro un'ampia varietà di diversi ceppi virali. Hanno anche estensioni insolite alle normali proteine anticorpali che consentono loro di penetrare nello scudo di glicano.

Ciò significa che possono reagire e legarsi alle parti più "conservate" dell'HIV, le parti che l'HIV deve proteggere perché non può permettersi di cambiarle.
Tuttavia, i bNAb si sviluppano solo in una minoranza di persone con HIV e solo dopo anni di infezione.
Il virus muta spesso e, inoltre, l'infezione da HIV a lungo termine può esaurire il funzionamento generale del sistema immunitario.

Se, tuttavia, potessimo affrontare l'HIV con le bNAb, sia mentre il virus cerca di entrare nel corpo o durante l'infezione acuta, potrebbero costituire la base di potenti vaccini e trattamenti e persino far parte di ciò che è necessario per una cura.

L'infusione di bNAb, il loro utilizzo come farmaco di lunga durata, è già in studio con il trial Antibody Mediated Protection (AMP), che riporterà i suoi primi risultati alla fine di quest'anno.
Sarebbe ideale un vaccino che potesse indurre il corpo a produrre i propri bNAb.
L'anno scorso è stato riportato questo risultato nelle scimmie. Il successore di questo studio è attualmente in corso nell'uomo, utilizzando una versione stabilizzata della proteina dell'involucro dell'HIV che dura abbastanza a lungo nel sangue per stimolare la produzione di bNAb.

Lo studio sull’adenovirus AAV-8
Quest'anno al CROI si è sentito parlare di una tecnologia diversa: uno studio condotto dal National Institutes of Health degli Stati Uniti che ha utilizzato un vaccino virale vettoriale. Consisteva nel guscio dell'adenovirus AAV-8, di una famiglia virale che molto spesso produce raffreddori comuni, con i suoi geni virali sostituiti da lunghezze di DNA che codificano per la produzione di VRC07, un bNAb che è stato ampiamente utilizzato negli studi per sviluppare il trattamento per l'HIV, la PrEP e una cura.

Il dott. Casazza ha dichiarato alla conferenza che VRC07 è stato scelto perché è disponibile un test che rileva facilmente la sua presenza nel corpo e perché non stimola la produzione di "anti-anticorpi", cioè che considerano VRC07 come un patogeno estraneo e lo neutralizzano.
Il DNA vettoriale includeva anche geni che facilitano l'infezione virale delle cellule, prelevata da specie diverse di altri virus, umani, polli e marmotte.

In uno studio di sicurezza di fase I, questo vaccino è stato somministrato a otto volontari sieropositivi. Avevano tra i 30 e i 60 anni (età media 52); sei erano uomini e due erano donne; cinque erano afro-americani e tre bianchi. Tutti avevano una carica virale inferiore a 25 e il loro conteggio medio di CD4 era 528.

Il vaccino è stato somministrato in tre diversi schemi. Ai primi tre volontari è stata somministrata una vaccinazione (in realtà consisteva in due iniezioni intramuscolari) contenente una dose di 50 miliardi di genomi vettoriali per chilogrammo di peso corporeo. Al primo volontario è stata somministrata questa dose nel gennaio 2018. Altri due volontari hanno ricevuto una vaccinazione contenente dieci volte più vettori per chilo (500 miliardi); il primo è iniziato ad aprile 2018.

Agli ultimi tre volontari è stata somministrata una dose cumulativa di cinque volte quella stabilita (2,5 trilioni di vettori/kg); la prima è iniziata nel marzo 2019.
Poiché non è possibile fornire una dose simile in una sola volta, il programma di dosaggio consisteva in otto o nove somministrazioni separate, che si alternavano tra i muscoli della spalla e quelli della coscia per ridurre al minimo le reazioni. I tre volontari di questo braccio si sono lamentati di lieve dolore e debolezza nel sito di iniezione; un volontario nel secondo braccio ha sviluppato dolori muscolari lievi-sistemici, una reazione comune ai vaccini.

La quantità di vaccino vettoriale che circola nel sangue è diminuita rapidamente dopo l'ultima inoculazione, ad eccezione di un volontario che ha ricevuto il regime multi-shot. Tutti i volontari hanno prodotto anticorpi contro il capside virale (guscio), ma ciò non sembra impedire la generazione di anticorpi VRC07.
Tutti i volontari che hanno ricevuto il vaccino hanno prodotto anticorpi VCRC07, in misura maggiore o minore con un picco iniziale nella produzione di anticorpi circa sei settimane dopo la prima inoculazione. Tre soggetti hanno raggiunto velocemente il picco e poi la produzione di bNAb è diminuita completamente in due volontari ed è stata mantenuta a un livello molto basso nel terzo. In seguito si è scoperto che questi tre volontari avevano prodotto anti-anticorpi contro VRC07.

Negli altri cinque partecipanti, tuttavia, la produzione di anticorpi ha ripreso ad aumentare di nuovo circa 14 settimane dopo l'inoculazione e ha raggiunto un secondo picco, con livelli di bNAb circa uguali o maggiori rispetto al primo picco, alla settimana 20.
Nel braccio multi-shot, i livelli di bNAb erano circa il doppio rispetto al primo picco. Sebbene i livelli in un volontario abbiano ricominciato a diminuire di nuovo alla settimana 22, nell'altro volontario sono rimasti ad alti livelli e finora sono stati mantenuti a 48 settimane, o quasi un anno, dopo la prima inoculazione.

Poiché i volontari saranno seguiti per cinque anni, sarà possibile vedere se ci saranno aumenti successivi nella produzione di anticorpi. Tuttavia, poiché si tratta di uno studio sulla sicurezza, non si sa ancora se i livelli di VRC07 prodotti siano sufficienti per un effetto antivirale.

Questo studio offre la prima prova che un vaccino può indurre la produzione di bNAb nelle persone a cui è stato somministrato. E’ in corso il successore dello studio sulle scimmie dello Scripps Institute che è stato riportato l'anno scorso. Invece di usare un vettore, questo utilizza una versione speciale della stessa proteina dell'involucro dell'HIV e potrebbe potenzialmente indurre il corpo a produrre una varietà di bNAb, non solo uno.

Nuovi studi, ingegnerizzazione delle proteine
Il dott. Shane Crotty dell'Istituto di allergia e immunologia di La Jolla, ha affermato che i vaccini vettoriali potrebbero non essere necessari per stimolare la produzione di anticorpi, anche se la produzione di bNAb per l'HIV è avvenuta solo in ritardo e in una minoranza delle persone con il virus, era stato scoperto che la maggior parte delle persone aveva nel proprio sistema immunitario cellule B in grado di produrre bNAb.

Tuttavia, queste cellule erano rare: solo una su circa 300.000 cellule B aveva questa capacità. Le cellule sono state scoperte in uno studio di "fase zero" che ha utilizzato una sonda immunitaria artificiale chiamata eOD-GT8 per agganciarle. Questa molecola è attualmente in fase di sperimentazione clinica come vaccino e i risultati sono in sospeso.

Precedenti studi risalenti al 1999 e l'uso delle stesse proteine dell'HIV, l'approccio più diretto e potenzialmente scalabile, sono stati deludenti.
Ciò è in parte dovuto al fatto che se la proteina dell'involucro dell'HIV viene iniettata in forma solubile come vaccino, anziché come parte di un virus invasore, si degrada presto. Lo studio sulle scimmie dell’Istituto Scripps e gli attuali studi sull'uomo usano una versione stabilizzata della molecola di trimero dell'involucro dell'HIV (triplo componente) chiamata BG505 SOSIP che mantiene la sua identità abbastanza a lungo da stimolare una migliore risposta immunitaria.

Tuttavia, il problema principale è un fenomeno chiamato immunodominanza. Ciò significa che la principale risposta anticorpale creata dalle cellule B è indirizzata erroneamente: producono principalmente anticorpi non neutralizzanti verso parti irrilevanti della proteina virale, non verso le regioni vitali "conservate".

Questo in parte perché gli epitopi, le parti conservate della proteina dell'involucro che le cellule che producono bNAb, sono meno "eccitanti" per le cellule B e attirano meno attenzione, e in parte perché le cellule B che producono bNAb non sono così produttive come le altre cellule B. La produzione di bNAb richiede più energia, e quindi anche più tempo, in modo tale che ciò che producono venga presto superato dalla risposta anticorpale generale.

Tuttavia, gli scienziati di Scripps hanno trovato un modo per aggirare questo problema producendo un sistema a rilascio lento. Questa è una cosiddetta "pompa osmotica", che contiene la stessa dose di vaccino in un impianto delle dimensioni di una capsula vitaminica. Rilascia lentamente il vaccino per un periodo di settimane.

Ciò ha comportato, quando testato nelle scimmie, livelli di anticorpi dieci volte più alti in generale e almeno mille volte il numero di bNAb. Il picco di rilascio è stato anche ritardato a circa 12 settimane dopo l'inoculazione piuttosto che da otto a dieci. In tre casi le scimmie non hanno nemmeno iniziato a produrre bNAb fino alle settimane 14-16 dopo l'inoculazione.

L'altro problema con l'immunodominanza è che limita la risposta del bNAb a un intervallo genetico molto ristretto prima di interromperlo del tutto, il che non corrisponde alla diversità genetica dell'HIV, e potrebbe essere un tallone d'Achille in approcci che producono singoli bNAb. Tuttavia, l'uso della pompa osmotica ha prodotto una risposta molto più ampia che, almeno nelle scimmie, ha permesso loro di combattere una serie di sfide con un SIV patogeno.

Casazza JP et al. Durable HIV-1 antibody production in humans after AAV8-mediated gene transfer. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 41LB, March 2020.

Crotty S. Engineering vaccine immunity. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, plenary presentation 112, March 2020