I pazienti con malattia di Crohn refrattaria alle cure trattati con l’anticorpo monoclonale sperimentale vedolizumab hanno ottenuto un  miglioramento a lungo termine della malattia nello studio registrativo GEMINI-II, un trial multicentrico di fase III appena presentato a Las Vegas in occasione del meeting annuale dell’American College of Gastroenterology (ACG).


Nello studio, randomizzato, controllato e in doppio cieco, i pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica dopo 52 settimane di terapia di mantenimento con il biologico (enddpoint primario del trial) sono stati quasi il doppio dei controlli, trattati con placebo.


Inoltre, i pazienti che hanno avuto un miglioramento di almeno 100 punti dell’indice CDAI sull’attività di malattia sono stati il 50% in più nel gruppo vedolizumab e quelli che hanno raggiunto le remissione senza dover prendere corticosteroidi sono stati il doppio.


Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro l’integrina α4β7, una proteina presente sulla superficie della maggior parte dei leucociti. Bloccando l’integrina α4β7, il farmaco dovrebbe impedire ai globuli bianchi di aderire alla superficie delle cellule intestinali e quindi impedirne il trasporto nella parete intestinale con la circolazione sanguigna, riducendo l’infiammazione nell’intestino e migliorando i sintomi.


L’agente, sviluppato da Takeda e sperimentato anche contro la colite ulcerosa, è stato valutato contro il Crohn nello studio GEMINI-II, che ha coinvolto 1.115 pazienti con malattia moderatamente o gravemente attiva già trattati senza successo con almeno una terapia convenzionale, compresi gli inibitori del TNF. Circa la metà dei pazienti aveva già provato uno o più anti-TNF.


Lo studio è stato suddiviso in una prima fase di induzione e una seconda di mantenimento. Come annunciato all'inizio di quest'anno, l’induzione con vedolizumab per 6 settimane ha portato a un raggiungimento della remissione clinica (CDAI score ≤ 150) e a una diminuzione di 100 punti del CDAI significativamente più frequente nei pazienti trattati con il biologico che non nei controlli.
I pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione hanno poi continuato con quella di mantenimento, durante la quale sono stati trattati con placebo o due diversi dosaggi di vedolizumab (50 mg o 100 mg) per infusione per altre 48 settimane, per un totale di un anno di trattamento.


Al congresso ACG, William Sandborn, della University of California San Diego di La Jolla, ha presentato i risultati della fase di mantenimento, alla quale hanno partecipato 461 pazienti.


Oltre alla remissione clinica a 52 settimane, Sandborn e gli altri autori hanno valutato come endpoint secondari la risposta CDAI-100, cioè una riduzione di almeno 100 punti dell'indice CDAI, il raggiungimento della remissione senza corticosteroidi e la durata della remissione (remissione almeno nell'80% delle visite di controllo, compresa quella finale).


I pazienti che hanno completato la fase di mantenimento sono stati 219 e la ragione per cui più comunemente è stato interrotto lo studio è stata la mancanza di efficacia, osservata in 170 pazienti.


I pazienti, abbastanza ben distribuiti tra i due sessi, avevano un’età media di circa 35 anni, erano malati in media da 8-9 anni e all’inizio della fase di mantenimento avevano un punteggio medio dell’indice CDAI pari a circa 180 nei tre gruppi.


L’analisi intention-to-treat ha mostrato risultati significativamente migliori in entrambi i gruppi vedolizumab rispetto al placebo.


La remissione clinica dopo un anno di terapia è stata del 39% con vedolizumab 50 mg, 36,4% con 100 mg e 21,6% con placebo (P <0,01), mentre la risposta CDAI-100  è stata rispettivamente del 43,5%, 45,5% e 30,1% (P <0,05 e P <0,01), mentre il raggiungimento della remissione senza steroidi del 31,7%, del 28,8% e del 15,9% (P <0,05).


I risultati sono stati numericamente a favore dell’anticorpo anche per quanto riguarda la durata della remissione: rispettivamente 21,4% e 16,2% nei due gruppi in trattamento attivo contro 14,4% nei controlli.


Inoltre, si è visto che un precedente fallimento di una terapia anti-TNF era associato a un miglioramento inferiore in tutti e tre i gruppi di trattamento.


Infatti, nei pazienti già trattati senza successo con uno o più inibitori del TNF, la remissione clinica  a 52 settimane è stata rispettivamente del 28,0%, 27,3% e 12,8% e la risposta CDAI-100 del 29,3% e 37,7% contro una remissione clinica del 51,4%, 45,5% e 30,7% e una risposta CDAI-100 del 59,7%, 53,2%, e 40,0% nei pazienti naive agli anti-TNF


Gli eventi avversi complessivi, quelli correlati al farmaco, quelli gravi e gli abbandoni dello studio a causa di eventi avversi hanno avuto un’incidenza simile nei tre gruppi di trattamento.


Gli eventi avversi più comuni sono stati quelli associati alla malattia di Crohn (~ 20%), artralgia (13-14%), piressia (13%), rinofaringite (8-12%), cefalea (12-16%), nausea (10-11%) e dolore addominale (10-13%).


S. Hanauer, et al. Vedolizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease: Results of GEMINI II, Two randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter phase III trials. ACG 2012; abstract 42.