I risultati di due studi di fase III pubblicati sula rivista European Urology mostrano che mirabegron offre una buona efficacia e tollerabilità nei pazienti con vescica iperattiva (OverActive Bladder, OAB) (1,2). Mirabegron, un agonista dei recettori β3  adrenergici, possiede un nuovo meccanismo d’azione rispetto agli antimuscarinici e rappresenta un first-in–class, ossia il primo farmaco di una nuova classe,  per il quale è attualmente in corso il processo di approvazione regolatoria in Europa.

Gli antimuscarinici sono attualmente il fondamento della terapia farmacologica per l’OAB (3)  e ad oggi, se i pazienti presentano una risposta sub-ottimale ad essi, o decidono di interrompere la terapia a causa di effetti collaterali, hanno limitate opzioni di trattamento ulteriore (4).

Il primo studio, multinazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e controllo attivo, della durata di 12 settimane, è stato condotto in 189 centri in 27 Paesi Europei e in Australia. Sono stati randomizzati 1987 pazienti per ricevere, in un rapporto 1:1:1:1, placebo, mirabegron 50mg, mirabegron 100mg e tolterodina a rilascio prolungato (Extended Release, ER) 4mg una volta al giorno per 12 settimane.

Entrambi i gruppi che hanno ricevuto mirabegron hanno mostrato miglioramenti negli endpoint co-primari (episodi di incontinenza e frequenza minzionale) dalla valutazione basale alla fine del trattamento rispetto al gruppo trattato con placebo (1).
• Riduzione statisticamente significativa (p<0.05) del numero medio di episodi di incontinenza nelle 24 ore (1.57 e 1.46 per mirabegron 50mg e mirabegron 100mg rispettivamente vs. 1.17 per il placebo) 1
• Riduzione statisticamente significativa (p<0.05) del numero medio di minzioni nelle 24 ore (riduzione media di 1.93 e 1.77 per mirabegron 50mg e mirabegron 100mg rispettivamente vs. 1.34 del placebo) 1
• Entrambi i dosaggi di mirabegron hanno indotto un miglioramento significativo dei principali endpoint secondari come il volume medio di svuotamento per minzione alla fine dello studio e la riduzione degli episodi di incontinenza e del numero di minzioni nelle 24 ore dopo 4 settimane di trattamento1
• Il gruppo che ha ricevuto mirabegron 50mg ha ottenuto un miglioramento significativo dalla valutazione basale alla visita finale nel numero medio di episodi di urgenza minzionale (di grado 3 o 4)  nelle 24 ore (p=0.05).

Miglioramenti in entrambi gli endpoint co-primari sono stati osservati anche nel gruppo trattato con tolterodina ER, ma non hanno raggiunto la significatività statistica (p=0.11 per entrambi).

L’incidenza della secchezza delle fauci, l’effetto collaterale più comune e fastidioso associato all’utilizzo degli antimuscarinici e spesso motivo dell’interruzione della terapia da parte dei pazienti, è stata simile al placebo nei gruppi trattati con mirabegron 50mg e 100mg (2.6%, 2.8% e 2.8% rispettivamente) ma è stata più di tre volte più alta nel gruppo di pazienti trattato con tolterodina ER (10.1%).

“Questo è il primo nuovo meccanismo d’azione in 30 anni di terapia farmacologica orale per la vescica iperattiva  e fornisce ai pazienti una valida opzione di trattamento senza presentare gli effetti collaterali tipici degli anticolinergici” ha commentato il Dr. Vik Khullar, capo del Dipartimento di Uroginecologia al St. Mary's Hospital di Londra,  Autore Principale  e Principal Investigator dello studio Europeo-Australiano di fase III. “Questo studio dimostra che mirabegron ha un’efficacia paragonabile a quella degli antimuscarinici, ma senza il peso di effetti collaterali, come secchezza delle fauci e stitichezza, che spesso portano a problemi per l’aderenza alla terapia e per la qualita della vita. Mirabegron potrebbe aiutare i pazienti a ottenere un miglior equilibrio tra efficacia e tollerabilità, equilibrio non raggiungibile con gli attuali trattamenti per la vescia iperattiva”.

Per un farmaco first-in-class è importante stabilire la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine. La rivista European Urology ha anche pubblicato i risultati di uno studio di sicurezza e tollerabilità di fase III della durata di 12 mesi in cui 2444 pazienti sono stati randomizzati per ricevere mirabegron 50mg, mirabegron 100mg o tolterodina ER 4mg (2).

Lo studio ha mostrato che sia mirabegron sia tolterodina hanno migliorato i principali sintomi da vescica iperattiva, con miglioramenti evidenti sin dalla prima valutazione (dopo 4 settimane di trattamento) e mantenuti lungo il periodo di trattamento di un anno2. Gli effetti collaterali riportati sono stati in generale simili in tutti i gruppi; mirabegron 50mg (59.7%), mirabegron 100mg (61.3%) e tolterodina ER 4mg (62.6%) (2). Tuttavia, l’incidenza di secchezza delle fauci è stata considerevolmente più alta con tolterodina ER 4mg che con mirabegron 50mg o mirabegron 100mg (8.6%, 2.3% e 2.3% rispettivamente).

L’OAB è una condizione frequente. Una ricerca condotta su oltre 16.000 uomini e donne adulti in sei Paesi europei ha rivelato che il 17% degli intervistati manifestava sintomi da OAB.5 La prevalenza della vescica iperattiva aumenta con l'età, interessando dal 30% al 40% di chi ha più di 75 anni.(5).
L’OAB può anche avere un forte impatto sulla qualità della vita. Nel sondaggio, la maggioranza (65%) degli intervistati ha dichiarato che la vita quotidiana ne è negativamente condizionata.

Bibliografia
1. Khullar V., Amarenco G., Angulo J.C., et al. Efficacy and safety of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomized European–Australian phase 3 trial. Eur Urol 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012.10.016
2. Chapple CR., Kaplan SK., Mitcheson D., et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012.10.048
3. Chapple C.R., Khullar V., Gabriel Z. et al. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2008; 54(3):543-62
4. Benner J.S., Nichol M.B., Rovner E.S., et al. Patient-reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int 2010; 105(9): 1276–82
5. Milsom I., Abrams P., Cardozo L., et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 2001; 87(9): 760–6
6. Khullar V. et al. Efficacy of mirabegron in patients with and without prior anti-muscarinic therapy for overactive bladder (OAB): Post-hoc analysis of a prospective, randomised European-Australian phase III trial. EAU 2012 Abstract AM12-2389: 684
7. Takasu T. et al. Effect of (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4′-{2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl} acetanilide (YM178), a novel selective beta3-adrenoceptor agonist, on bladder function. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: 642–7
8. Tyagi P. et al.  Mirabegron: safety review Expert Opin. Drug Safety 2011;10.2: 287-294
9. FDA, June 2012. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails last accessed July 2012