Presentati a S.Francisco, in occasione della 17ma Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI), nuovi dati sull'inibitore dell'integrasi ancora in  fase di studio e noto con la sigla S/GSK1349572 e su maraviroc (Selzentry negli Usa, Celsentri negli altri Paesi), entrambi farmaci di ViiV Healthcare, la nuova azienda creata da GlaxoSmithKline e Pfizer per farvi confluire i rispettivi farmaci per la lotta contro l'HIV.

S/GSK1349572, nuovo inibitore dell'integrasi
In particolare, S/GSK1349572 è stato al centro di una presentazione orale, in cui è stato illustrato l'approccio che ha portato all'identificazione di una serie di potenti inibitori dell'integrasi dell'Hiv di tipo 1, tra cui il principale candidato S/GSK1349572.
Uno studio in vitro ha evidenziato che questo agente mostra una potente attività antiretrovirale contro il virus wild-type e l'HIV chiave resistente all'inibitore dell'integrasi. Inoltre, ha mostrato un effetto additivo o sinergico, senza alcun antagonismo dell'attività virale, rispetto a quello degli altri farmaci anti-Hiv approvati, di ogni classe.

Le caratteristiche precliniche sono state confermate in uno studio di fase IIa, durante il quale alcuni pazienti con infezione da Hiv trattati con 50 mg once daily di S/GSK1349572 per 10 giorni hanno ottenuto una riduzione media della carica virale dell'HIV-1 pari a 2,5 log10 copie/ml.
I dati in vitro sul profilo di resistenza indicano che l'inibitore è attivo contro cloni molecolari generati principalmente sulla base di virus resistenti a raltegravir ed elvitegravir riscontrati negli studi clinici, per cui è prabile che S/GSK1349572 abbia un profilo di resistenza diverso da questi due antiretrovirali.
Inoltre, i dati di uno studio di fase I suggeriscono che la somministrazione di S/GSK1349572 in combinazione con atazanavir (ATV) o ATV/ritonavir (RTV) si traduce in livelli di esposizione al farmaco che non richiedono un aggiustamento del dosaggio ed è generalmente ben tollerata in pazienti adulti sani.

Durante gli studi di dose-finding non sono state osservate variazioni clinicamente significative degli esami di laboratorio, dei segni vitali o dell'ECG.
Tutti gli eventi avversi sono stati di intensità lieve o moderata e nessun paziente ha sospeso lo studio a causa di un evento avverso.
Il più comune evento avverso legato al farmaco osservato durante il trattamento con il solo S/GSK1349572 è stata la nausea, riscontrata nell'8% (2/25) dei pazienti, mentre quello più frequente durante la terapia concomitante è stato l'ittero oculare, nel 46% (11/24) dei pazienti.
Solo durante il trattamento concomitante con ATV si è avuto un innalzamento della bilirubina.
Sono comunque necessari ulteriori studi per stabilire in via definitiva l'efficacia, la sicurezza e il profilo di resistenza del nuovo inibitore dell'integrasi e sono attualmente già in corso studi di fase IIb.
ViiV Healthcare prevede di iniziare i trial di fase III entro la fine del 2010.

Maraviroc, possibili alternative ai test fenotipici
Durante il convegno sono state presentate anche diverse analisi retrospettive su pazienti sai pre-trattati sia naive, volte a valutare approcci aggiuntivi rispetto a quelli disponibili per determinare il tropismo e la riposta virologica al farmaco.
Maraviroc è il capostipite di una nuova classe di farmaci antiretrovirali, gli inibitori del co-recettore CCR5, che agiscono impedendo al virus di entrare nelle cellule ospiti, bloccandone appunto la ‘porta d'ingresso' principale, cioè il CCR5.

Esistono però due tipologie di recettori delle chemochine cui il virus può legarsi per penetrare nelle cellule CD4: il co-recettore CCR5 e il co-recettore CXCR4.
In generale, nelle fasi iniziali della malattia, i pazienti hanno un virus R5 tropico.
In seguito, col tempo e con il succedersi delle terapie, con il calo dei CD4 e per meccanismi non ancora del tutto spiegati, i pazienti iniziano ad avere anche virus X4 tropico e ad essere a tropismo misto.
Maraviroc è attivo solo sul virus che utilizza il CCR5.
Ne consegue che, prima di somministrare il farmaco, è necessario fare un test specifico per identificare il tipo di virus che ha infettato il paziente e capire quindi maraviroc sia utilizzabile oppure no

Tra le analisi presentate al CROI, spicca un'analisi dei dati dello studio MERIT che ha utilizzato la tecnica di sequenziamento del loop V3, in cui l'8% circa dei pazienti ritenuti R5-tropici sulla base del test Trofile sono stati riclassificati come X4-tropici sulla base del sequenziamento del loop V3 e il 68% (193/283) dei pazienti classificati come R5-tropici sia mediante il test Trofile ad alta sensibilità (ESTA) sia con il sequenziamento del V3 hanno avuto una risposta virologica a maraviroc (indicata da una carica virale inferiore a 50 copie/ml).

Un'altra interessante analisi ha preso in esame dati degli studi MERIT, MOTIVATE-1, MOTIVATE-2 e A4001029, utilizzando un'altra tecnica di sequenziamento genico ‘profondo' che ha permesso di discriminare tra pazienti responder e non responder indipendentemente dal trattamento effettuato in precedenza e ha escluso meno pazienti come non R5-tropici rispetto all'ESTA, a parità di performance (rispettivamente 71% contro 72%)

Nell'insieme, tutti i dati presentati suggeriscono che la genotipizzazione delle popolazioni di pazienti può essere una valida alternativa ai test fenotipici per identificare il tropismo e predire la risposta al farmaco.

Attualmente maraviroc è approvato negli Usa per il trattamento sia dei pazienti naive sia di quelli pretrattati con infezione da HIV-1 CCR5-tropico, in combinazione con altri antiretrovirali.  In Europa, invece, è indicato solo come terapia di seconda linea in pazienti già trattati, ma che hanno sviluppato resistenza ai farmaci.