La società americana The Medicines Company (TMC) ha firmato un accordo con l’azienda biofarmaceutica americana Alnylam Pharmaceuticals per lo sviluppo di una terapia basata sull'RNA interfernece, che ha come bersaglio il gene che codifica per l’enzima PCSK9, coinvolto nel metabolismo del colesterolo LDL e la cui alterazione è causa di alcune rare forme di ipercolesterolemia famigliare.

A differenza degli anticorpi monoclonali anti PCSK9 sviluppati da Sanofi/Regeneron e Amgen, che sono in fase avanzata del loro sviluppo clinico, il farmaco sviluppato da Alnylam and TMC è in fase I ma ha un meccanismo d’azione del tutto differente. Il farmaco,  noto con la sigla ALN-PCS, ha come bersaglio il gene che codifica per la proteina PCSK9 e agisce attraverso la RNA interference (RNAi), cioè la modulazione genetica mediata dall’RNA.

Nello studio di fase I, tutti e 20 i pazienti trattati con il farmaco hanno evidenziato un marcato silenziamento del gene che codifica per PCSK9, fino al 66%, e una riduzione fino al 50% dei livelli di LDL.

In base all’accordo, Alnylam sarà responsabile delle fasi di sviluppo preclinico successive e della fase I relativa alla formulazione sottocute del medicinale. TMC sarà responsabile della fase II e del programma di commercializzazione se i risultati degli studi clinici saranno positivi.

TMC verserà ad Alnylam una somma immediata da 25 milioni di dollari più altre somme di denaro al raggiungimento di determinate milestone per 180 milioni di dollari più possibili royalties a doppia cifra sulla vendite.

RNA interference
La RNA interference è un meccanismo mediante il quale alcuni frammenti di RNA a doppio filamento sono in grado di interferire (e spegnere) l'espressione di determinati geni. Gli studi sulla RNAi hanno consentito ai biologi molecolari statunitensi Andrew Z. Fire e Craig C. Mello di conseguire il Premio Nobel per la medicina assegnato nel 2006. I frammenti di RNA che avviano la RNAi possono essere utilizzati come farmaci. La prima applicazione di questa tecnologia ad essere studiata in trial clinici è il trattamento per la degenerazione maculare.
Un altro utilizzo possibile di questi farmaci potrebbe essere quello di repressori di geni essenziali di numerosi patogeni (batterici o virali). In questo modo il patogeno non sarebbe in grado di sopravvivere. La RNAi sta avendo un numero crescente di applicazioni nel campo dell'ingegneria genetica. In particolare, la RNAi viene utilizzata per silenziare selettivamente l'espressione genica, al limite di qualunque gene.

Gene PCSK9
I livelli di colesterolo LDL nel plasma mostrano una variabilità intraindividuale molto marcata che dipende da fattori ambientali e genetici. Studi in famiglie e tra gemelli hanno dimostrato che il patrimonio genetico contribuisce per circa il 50% alla variabilità delle LDL plasmatiche. Lo studio di malattie monogeniche caratterizzate da marcate modificazioni dei livelli di colesterolo plasmatico e di LDL (designate generalmente come ipo o iper colesterolemie) ha portato alla identificazione di molti geni che influenzano il metabolismo delle LDL e di molte delle vie metaboliche coinvolte nel metabolismo di queste lipoproteine.
Tra questi, vi è il gene recentemente scoperto che codifica la proproteina convertasi subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9, anche nota come NARC-1) una proteina di 692 aa che gioca un ruolo importante nel determinare l’espressione dei recettori per le LDL.