Atrofia muscolare spinale, Roche abbandona il suo programma. Ma è pronto un piano B

Troppe le difficoltà per portare a termine lo sviluppo del candidato farmaco olesoxime per il trattamento dei pazienti con atrofia muscolare spinale (Sma). Roche ha così deciso di abbandonare il programma di sviluppo clinico che era già in fase III.

Troppe le difficoltà per portare a termine lo sviluppo del candidato farmaco olesoxime per il trattamento dei pazienti con atrofia muscolare spinale (Sma). Roche ha così deciso di abbandonare il programma di sviluppo clinico che era già in fase III.
Ma è pronto un sostituto, chiamato RG7916, per tenere una porta aperta nel settore di questa malattia genetica neurodegenerativa.

Olesoxime (TRO19622) è un farmaco sperimentale, il composto principale di una famiglia di modulatori dei pori mitocondriali. Ha una struttura simile al colesterolo e mostra proprietà neuroprotettive.

Roche ha dovuto affrontare non poche battute d’arresto. Sia l'Ema che la Fda hanno richiesto un nuovo studio di Fase III, che avrebbe comportato anni di ritardo. Poi sono emersi problemi di produzione. E negli studi olesoxime non era riuscito a migliorare la funzione motoria nei pazienti affetti da Sma.

In sostanza, i pazienti trattati con il candidato continuavano a subire un declino significativo della funzione motoria. La compagnia ha osservato che, mentre i dati a 12 mesi dello studio OLEOS erano promettenti, l'analisi più recente a 18 mesi ha effettivamente dimostrato che il farmaco potrebbe portare a un peggioramento della funzione motoria.

E’ una pessima notizia, soprattutto per i pazienti. Dal canto suo, nel 2015 Roche ha pagato $ 140 mln in anticipo per acquistare la biotech francese Trophos, per avere i diritti su olesoxime.

«Abbiamo avuto molte difficoltà nello sviluppo di questa molecola per le persone con Sma», ha detto la società in una dichiarazione alla comunità dei pazienti. «Queste difficoltà si sono incentrate sulla formulazione (l'effettiva preparazione liquida di olesoxime), la dose più idonea da somministrare e le richieste delle autorità sanitarie di condurre un nuovo studio di Fase III».

Roche ha in serbo un’alternativa
Roche ha un candidato di riserva per la stessa indicazione. Si tratta del farmaco sperimentale noto come RG7916, per il quale la compagnia aveva stretto una partnership con la statunitense PTC Therapeutics.
E’ un piccolo modificatore di molecole dello splicing del gene SMN2, attualmente in valutazione con tre studi di Fase II/III, denominati SUNFISH, FIREFISH e JEWELFISH.

Se RG7916 dovesse alla fine ottenere l'approvazione, si scontrerebbe con concorrenti come Spinraza (nusinersen) di Biogen/Ionis, e forse la terapia genica AVX-101, della biotech americana AveXis che di recente è stata acquistata da Novartis in un affare da 8,7 miliardi di dollari.

Con RG7916 Roche spera di avere un profilo di efficacia migliore rispetto ai trattamenti attuali per la SMA. Il prodotto di per sé ha già un enorme vantaggio sulla concorrenza, grazie alla somministrazione orale, che di sicuro comporterà dei benefici dal punto di vista della compliance dei pazienti.

L’atrofia muscolare spinale
E’ una patologia neuromuscolare caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni, le cellule nervose del midollo spinale che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. Colpisce circa 1 neonato ogni 10.000 e costituisce la più comune causa genetica di morte infantile.

Ne esistono tre forme, di cui la I è la più grave e interessa circa la metà dei pazienti. In questo caso, i bambini mostrano già alla nascita o nei primi mesi segni gravi e progressivi di insufficienza respiratoria. I bambini affetti dalla forma II, detta anche forma intermedia, acquisiscono la capacità di stare seduti ma non di camminare autonomamente. La forma III è la meno grave; spesso esordisce dopo i primi anni ed è sempre associata alla capacità di riuscire a camminare, anche se in alcuni casi questa capacità può essere perduta successivamente.

La malattia è causata da un difetto in uno dei due geni - SMN1 e SMN2 (Survival Motor Neuron 1 e 2) - che porta alla produzione di livelli insufficienti di una proteina chiamata SMN, necessaria per la sopravvivenza dei motoneuroni. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva: entrambi i genitori sono portatori sani del difetto genetico e hanno il 25% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei figli. Le tre forme sono dovute a mutazioni nello stesso gene.

Al momento non esiste una cura risolutiva, ma negli ultimi anni si è ottenuta una migliore conoscenza dei meccanismi alla base della malattia e sono in corso numerosi studi per valutare possibili terapie intervenendo a diversi livelli, sia a livello genetico sia mediante tentativi di preservare la perdita di motoneuroni.

Da non molto è fortunatamente disponibile nusinersen, un oligonucleotide antisenso sintetico che attiva la funzione del gene SMN2. Questo gene è complementare a quello inattivo nella malattia (SMN1) e determina la sintesi della stessa proteina carente nelle cellule nervose in caso di Sma.
Il farmaco è in grado di migliorare la sintomatologia e il quadro clinico della patologia. I risultati sono stati confermati da studi clinici su bambini affetti da Sma I, la forma più grave della malattia. Stanno proseguendo i test per verificarne sicurezza ed efficacia per i malati di Sma II.