CAR T-cells, chi vincerà nella corsa fra Novartis, Juno e Kite?

Le cellule T geneticamente modificate, o CAR T-cells, rappresentano un approccio promettente per il trattamento di diversi tipi di cancro. A livello mondiale, è in corso una competizione serrata tra diverse società per stabilire chi per primo otterrò l'approvazione delle autorità regolatorie americana ed europea e porterà in terapia questi farmaco costruiti su misura per ogni paziente perché realizzati con le sue cellule T. In questo articolo facciamo il punto sulle ricerche in corso da parte delle tre società di punta di queste settore: Novartis, Kite Pharma e Juno Therapeutics.

Immagine al microscopio dei CAR (chimeric antigen receptor)

Le cellule T geneticamente modificate, o CAR T-cells, rappresentano un approccio promettente per il trattamento di diversi tipi di cancro. Queste terapie possono eliminare i tumori avendo come bersaglio marcatori specifici che si esprimono su diversi tipi di cellule cancerose.

Il trattamento con CAR T-cells per tumori associati a cellule-B ha avuto particolare successo a eradicare alcuni tumori. Questi trattamenti distruggono le cellule tumorali che esprimono CD19, una proteina che è sovra regolata nelle prime fasi di sviluppo delle cellule B.

A livello mondiale, è in corso una competizione serrata tra diverse società per stabilire chi per primo otterrò l’approvazione delle autorità regolatorie americana ed europea e porterà in terapia questi farmaco costruiti su misura per ogni paziente perché realizzati con le sue cellule T.

In questo articolo facciamo il punto sulle ricerche in corso da parte delle tre società di punta di queste settore: Novartis, Kite Pharma e Juno Therapeutics.

NOVARTIS

Chi pensava che la recente chiusura dell’unità di Novartis dedicata alle terapie cellulari e geniche (CGTU unit) fosse indicativa di un disimpegno dell’azienda in quest’area si dovrà ricredere. Nel presentare i dati del terzo trimestre del 2016, la multinazionale svizzera ha reso noto di essere in linea con i suoi piani di presentare all’Fda nei primissimi mesi del 2017 la domanda di registrazione per la terapia a base di CAR T-cell nota con il nome in codice di CTL-019.

Si tratta di una terapia sperimentale con cellule T esprimenti recettori antigenici chimerici (Chimeric Antigen Receptor, CAR) ingegnerizzati per colpire le cellule tumorali del paziente. La terapia CART prevede di prelevare cellule T di una persona (cellule immuni) per riprogrammarle geneticamente, al fine di “attaccare” e possibilmente uccidere le cellule che esprimono l’antigene CD19, espresso soprattutto dalle cellule cancerose di alcuni tipi di tumore.

Lo scorso mese di dicembre durante una sessione dell’American Society of Hematology, l'azienda ha rivelato i risultati di fase II in bambini con leucemia linfoblastica acuta pediatrica che hanno mostrato che 55 pazienti su 59 pazienti (93%) avevano sperimentato remissioni complete con una terapia a base di CTL019. Nello studio, con un follow-up mediano di 12 mesi, la sopravvivenza globale è stata del 79% a 12 mesi (95% CI, 69-91%) e la sopravvivenza libera da recidiva è stata del 76% a sei mesi (95% CI, 65-89%) e del 55% a 12 mesi (95% CI, 42-73%). 18 pazienti ha continuato a mostrare una remissione completa dopo 12 mesi di terapia.

Nella conference call con gli analisti, il management di Novartis ha spiegato che la decisione di chiudere l’unità creata per le terapia cellulari e geniche, integrandola con il resto dell’azienda, è stata presa per dare all'unità maggiori capacità di sviluppo di farmaci e di produzione globale. Allo stesso tempo, riducendone i costi correlati alla produzione dei farmaci frutto di queste nuove tecnologie, Novartis comincia a prepararsi al lancio di CTL-019 e in tal modo l’integrazione nell'unità di oncologia contribuirà anche sul versante commerciale.

Inizialmente, per il farmaco CTL-019 sarà chiesta l’indicazione per la leucemia linfoblastica acuta pediatrica. Dopo qualche mese, nella seconda parte dell’anno, sarà la volta del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).

KITE PHARMA

Kite Pharma è in leggero vantaggio su Novartis e conta di depositare la domanda di approvazione per KTE-C19, il suo farmaco a base di CAR-T,  in pazienti con DLBCL prima della fine di quest'anno, a condizione che la Fda lo permetta. I critici, però, si sono chiesti se il calo i tassi di risposta alla terapia registrati nei trial e una richiesta di dati più consolidati potranno rallentare i piani di Kite.

Il CEO di Kite Arie Belldegrun di recente ha dichiarato che anche se l'Fda volesse attendere per vedere i risultati di 6 mesi, l’azienda ne potrà disporre già a febbraio 2017. Ed è sicuro che Kite possa essere in vantaggio rispetto ai competitor nella corsa per portare in commercio la prima terapia a base di CAR T-cell.

Poche settimane fa, Kite Pharma ha riportato i dati topline positivi per il suo piombo prodotto candidato KTE-C19 nella porzione di Fase II di un studio di fase I / II in pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin (NHL).
KTE-C19 ha centrato l'endpoint primario dello studio ZUMA-1 con un tasso di risposta obiettiva (ORR) combinato del 79%, di cui 52% di remissione completa, in due coorti di pazienti con NHL refrattario alla chemio (DLBCL) e con linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino (PMBCL).

Nei pazienti con DLBCL, l'ORR è stata del 76%, tra il 47% di remissione completa. L'ORR balzata al 91%, tra il 73% remissione completa, nella coorte TFL / PMBCL. Questi risultati rendono ZUMA-1 il primo studio pilota multicentrico di un a terapia con CAR T-cell a dare risultati positivi.

Shawn Tomasello, direttore commerciale di Kite, nel corso di un recente incontro con gli analisti finanziari ha detto che l'azienda per il lancio iniziale concentrerà i suoi sforzi su 10 grandi istituzioni ospedaliere situate negli Usa che hanno già esperienza con le CAR-T. Poi, nel corso dei 12 mesi post-lancio, Kite prevede di rendere disponibile KTE-C19 a un totale di 72 istituzioni, che coprirebbero quasi il 90% dei pazienti sottoposti a trapianto DLBCL.

Anche se Kite non lascia trapelare nulla sul prezzo del farmaco una volta in commercio, nella discussione con gli analsiti l'azienda sottolinea come due anni di trattamento con Revlimid, per esempio, costino circa $300mila, mentre gli oneri totali per un trapianto allogenico di cellule staminali pesano più di $900mila. L'ordine di grandezza del costo del farmaco sarà quindi compreso tra questi due estremi, lascia intendere.

Tomasello ha detto che per ora è ancora sarebbe troppo presto per trarre conclusioni definitive sul prezzo di KTE-C19, anche perchè Kite sta ancora conducendo una ricerca di mercato su questi aspetti.

Al fine di sostenere i propri piani commerciali, Kite ha approntato un processo produttivo che rende disponibile la terapia di CAR-T da 14 a 16 giorni dopo la aferesi. La società prevede inoltre di espandere rapidamente la propria attività tecnica in preparazione del lancio del farmaco.

JUNO THERAPEUTICS

Juno Therapeutics, nel frattempo, ha dovuto rimandare i suoi piani che prevedevano l'applicazione all’Fda già quest'anno dopo che JCAR015, la sua terapia a base di CAR-T, ha causato il decesso di 4 pazienti arruolati in due diversi studi, costringendo i ricercatori a eliminare la fludarabina dal regime farmacologico usato per preparare i pazienti alla terapia cellulare per prevenire una reazione letale a tale terapia.

Ora l’azienda è in ritardo, al terzo posto, dopo che inizialmente aveva guidato queste ricerche. Ma ciò non sembra preoccupare la società, il cui CEO Hans Vescovo in una recente intervista con l'Economist ha detto essere il primo non è importante. Di recente, Celgene ha investito in Juno quasi un miliardo di dollari per ottenere i diritti di commercializzazione di farmaci di Juno al di fuori di Usa, Canada e Cina.

COME FUNZIONANO LE CAR T-CELLS

Innanzitutto si preleva il sangue dal paziente colpito da tumore, in genere di tipo ematologico anche se ci sono già esperienze con tumori solidi. Quindi parliamo di leucemie linfoblastiche, leucemia linfatica cronica, linfomi. Poi si isolano i linfociti T del paziente che vengono modificati geneticamente utilizzando vettori virali per inserire nel linfocita T il gene CAR. Come vettore virale si utilizza in genere il virus dell’Hiv del quale si prende solo lo “scheletro” togliendo ogni parte potenzialmente dannosa. Una volta trasferito il gene CAR, il vettore viene eliminato. A questo punto abbiamo ottenuto le cellule CAR-T. L’intero processo richiede una decina di giorni.

A questo punto  il paziente viene richiamato in ospedale e gli si rifondono i suoi linfocoiti T modificati e che adesso sono in grado di riconoscere il suo tumore. In genere le cellule vengono modificate per riconoscere la proteina CD19, presente nella maggior parte delle cellule leucemiche, anche se si utilizzano anche altri bersagli. Una delle evoluzioni della tecnica è costituita proprio dal fatto di costruire cellule CAR-T sempre più precise.

In un prossimo futuro, queste terapie pionieristiche a base di CAR T-cell saranno superate da nuove tecnologie che ne amplificheranno l'efficacia e smorzeranno i problemi di  sicurezza. Cionondimeno affermarsi come i leader servirà ad attrarre nuovi investimenti e a porre le basi per un successo duraturo.


Danilo Magliano