Duchenne, il valore di Sarepta Therapeutics cresciuto di $2,5 mld in un solo giorno per nuova terapia genica

In tre ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne, la terapia genica sperimentale AAVrh74.MHCK7 ha aumentato la produzione di una forma troncata ma funzionante della micro-distrofina, una proteina muscolare che in questi pazienti non viene sintetizzata. Dopo la presentazione di questi dati preliminari da uno studio di fase I/IIa, il valore di mercato della biotech Sarepta Therapeutics è cresciuto di 2,5 miliardi di dollari in un solo giorno.

In tre ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), la terapia genica sperimentale AAVrh74.MHCK7 ha aumentato la produzione di una forma troncata ma funzionante della proteina muscolare micro-distrofina, che in questi pazienti non viene sintetizzata.
Nello specifico, tutte le biopsie post-trattamento hanno mostrato che, dopo tre mesi dall’infusione endovenosa del farmaco, la produzione media di micro-distrofina nei pazienti arrivava al 53,7% rispetto al normale, secondo il metodo di misurazione del Nationwide Children's Hospital, che corregge le letture del tessuto adiposo e cicatriziale.

La terapia utilizza un virus adeno-associato (AAV) come vettore, per portare una porzione sana del gene della distrofina alle cellule muscolari, ed è progettata per trattare i pazienti con mutazioni tra gli esoni 18 e 58 (porzioni di DNA), la parte del gene che la terapia va a sostituire.
Grazie all’aggiunta di un promotore specifico per i muscoli, MHCK7, può raggiungere i muscoli scheletrici, il diaframma e il muscolo cardiaco
I pazienti con queste mutazioni rappresentano il 60-70% dei ragazzi con DMD.

Produzione di distrofina e riduzione della creatina chinasi
La Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) ha sovvenzionato lo studio clinico con un finanziamento di 2,2 milioni di dollari per lo studio clinico, con il sostegno di altre fondazioni e delle famiglie dei malati.
Finora sono stati sottoposti al trattamento con singola infusione endovenosa quattro ragazzi di età compresa tra i quattro e i sette anni, anche se per ora sono disponibili i dati di soli tre pazienti.

Secondo quanto riferito dall’azienda, tutti i soggetti trattati hanno mostrato una ‘robusta’ espressione di micro-distrofina trasdotta, correttamente localizzata nel sarcolemma muscolare, come misurato tramite immunoistochimica. L'espressione genica media, misurata in percentuale di fibre di micro-distrofina positive, era del 76,2% e l'intensità media delle fibre era del 74,5% rispetto al controllo normale.

Inoltre tutti i pazienti hanno mostrato diminuzioni significative medie della creatina chinasi sierica, un enzima associato al danno muscolare, di oltre l'87% dopo 60 giorni. Il livello di declino della creatina chinasi indica «quanto la micro-distrofina sta proteggendo le fibre muscolari», ha spiegato Jerry Mendell, il principale sperimentatore dello studio.

Nello studio non sono stati osservati eventi avversi gravi. Due pazienti hanno avuto un aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, che sono tornati normali entro una settimana aumentando la terapia steroidea. I pazienti hanno accusato anche nausea transitoria legata alla somministrazione di steroidi.

Una speranza per i malati
Il CEO di Sarepta, Doug Ingram, ha dichiarato che «dalla scoperta del gene della distrofina nel 1986, scienziati, medici, sostenitori dei pazienti e il settore biotecnologico hanno cercato instancabilmente il modo per ripristinare o sostituire la distrofina, e salvare così i ragazzi con DMD dal danno e dalla morte prematura». Ha aggiunto che i risultati, «se confermati in ulteriori pazienti e intervalli temporali, rappresentano un enorme balzo in avanti nella direzione del nostro obiettivo».

«Ho aspettato per tutta la mia carriera di trovare una terapia in grado di ridurre drasticamente i livelli di creatina chinasi e di produrre livelli significativi di distrofina. Anche se i dati sono preliminari, questi risultati, se persistono e sono confermati in altri pazienti, rappresenteranno un progresso senza precedenti nel trattamento della DMD» ha aggiunto Mendell. «Non vedo l'ora di trattare più pazienti nel prossimo studio clinico, per portare questa terapia ai malati e cambiare radicalmente il decorso della malattia».

I prossimi passi
Sarepta prevede di presentare dati più dettagliati di tutti e sei i pazienti arruolati in questa parte dello studio alla conferenza della World Muscle Society (WMS) il prossimo ottobre. Ingram ha anticipato che la società intende avviare un altro trial in cui 24 ragazzi con DMD saranno assegnati al trattamento con AAVrh74.MHCK7 o al placebo per un anno, dopodiché anche i ragazzi nel braccio placebo riceveranno la terapia genica.

Ha aggiunto che spera sia possibile fare domanda di approvazione alla Fda senza quei dati, ma «dobbiamo incontrare la Fda e assicurarci che sia allineata con noi in merito a tale processo». L’azienda prevede di incontrare l'agenzia entro quattro mesi per discutere del percorso verso l'approvazione.

Un precedente farmaco per la DMD
Nel 2016 Sarepta ha ottenuto una approvazione accelerata da parte della Fda per la sua terapia endovenosa settimanale Exondys 51 (eteplirsen), per i pazienti DMD con una mutazione confermata del gene della distrofina suscettibile all'innovativa tecnica di 'salto dell'esone' (exon skipping).

Anche questo farmaco permette la produzione di una forma tronca, ma pur sempre funzionale, di distrofina, la particolare proteina che risulta mancante nei pazienti con DMD ed è responsabile della progressiva debolezza muscolare che contraddistingue la patologia.
La terapia è applicabile solo ai pazienti con DMD che presentano la mutazione dell’esone 51, una variante che interessa circa il 13% dei malati.

Di recente Exondys 51 ha però ricevuto un parere negativo da parte del comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Ema, che ha ritenuto i dati presentati da Sarepta insufficienti per stabilire l'equilibrio tra rischi e benefici di eteplirsen nel trattamento del DMD.

Il primo giugno l'azienda ha chiesto un riesame del parere del Chmp, che dovrebbe concludersi entro la fine del 2018. 

Altre terapie geniche per la DMD
Nei giorni scorsi la Fda ha revocato una sospensione clinica del farmaco sperimentale per il trasferimento genico della microdistrofina SGT-001, della compagnia Solid Biosciences.
La sospensione risale allo scorso marzo, dopo che il primo paziente a cui era stato somministrato SGT-001 aveva necessitato del ricovero ospedaliero a causa di una bassa conta delle piastrine e dei globuli rossi. La Fda ha autorizzato la ripresa dei test sulla terapia genica nello studio di Fase I/II IGNITE DMD, con un protocollo modificato che include un monitoraggio più attento.