Editing genetico, il fallimento di uno studio ha ricadute su tutto il settore biotech

I risultati deludenti di uno studio su una terapia di editing genetico presentati dalla biotech americana Sangamo Therapeutics potrebbero avere ricadute sulla ricerca in questo settore. Le quote di diverse altre societÓ impegnate in questo ambito sono crollate, suggerendo che questa battuta d'arresto abbia spinto a una maggior cautela riguardo alle potenzialitÓ di tradurre le scoperte scientifiche in reali progressi clinici.

I risultati deludenti di uno studio su una terapia di editing genetico presentati dalla biotech americana Sangamo Therapeutics potrebbero avere ricadute sulla ricerca in questo settore. Le quote di diverse altre società impegnate in questo ambito sono crollate, suggerendo che questa battuta d'arresto abbia spinto a una maggior cautela riguardo alle potenzialità di tradurre le scoperte scientifiche in reali progressi clinici.

Se la terapia genica nel complesso è sempre più consolidata, lo sviluppo di farmaci per l’editing genetico è in una fase più precoce e, quando sorgono nuovi dubbi o preoccupazioni, la reazione del mercato può coinvolgere tutta l’area di ricerca. Come è accaduto per esempio lo scorso giugno dopo la pubblicazione di un paio di studi della biotech svizzera CRISPR Therapeutics che sollevavano domande sull'effetto di una modifica del gene CRISPR sul rischio di cancro.

Il primo studio in vivo sull’uomo
La ricerca di Sangamo sull'approccio nucleare chiamato “a dita di zinco” in due rari disordini genetici chiamati sindromi di Hunter e di Hurler, rappresenta il primo tentativo di utilizzare l’editing genico in vivo sugli esseri umani. Tuttavia i risultati deludenti hanno fatto calare le azioni della società di oltre il 30%, e l’aura negativa si è estesa anche ad altre compagnie che utilizzano lo stesso tipo di tecnica.

In pratica la terapia di Sangamo è risultata sostanzialmente inefficace in cinque su sei dei pazienti arruolati, non riuscendo a stimolare un'attività significativamente più alta di un enzima che manca nei soggetti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II), è una rara malattia genetica causata da una mutazione nel gene dell'iduronato 2-solfatasi (IDS) che si verifica quasi esclusivamente tra i maschi.

La terapia utilizza lo strumento di modifica del gene chiamato nucleasi a dita di zinco per tagliare il gene mutato IDS e sostituirlo con il gene sano. Un'elevata attività enzimatica è stata osservata in un sesto partecipante allo studio, ma si è attenuata dopo che il paziente ha avuto una sospetta risposta immunitaria. Senza l’enzima, chiamato IDS, i pazienti con sindrome di Hunter vanno incontro all’accumulo tossico di glicosaminoglicani o GAG, un prodotto di scarto cellulare. Dopo 24 settimane di trattamento, i livelli di GAG nelle urine non hanno mostrato un cambiamento significativo nei sei pazienti.

La compagnia ha riconosciuto che i risultati non sono stati all'altezza delle aspettative. «Se da un lato sono molto contento di presentare le prove preliminari di un notevole risultato scientifico, ho una visione più realistica riguardo alla possibilità che questa prima generazione di nucleasi a dita di zinco possa rispondere alle esigenze dei pazienti», ha detto il CEO di Sangamo Sandy Macrae.

La biotech spera che l’aumento del dosaggio possa stimolare una maggiore attività enzimatica e attende ulteriori dati su come i piccoli aumenti dei livelli di enzima IDS si traducono negli outcome dei pazienti. «Vogliamo essere chiari sul fatto che consideriamo anche le coorti sottoposte alle dosi basse e intermedie, anche se riteniamo improbabile che siano sufficienti per ottenere un beneficio clinico», ha aggiunto.

Altre aziende coinvolte
Sangamo è il principale pioniere dell'editing genetico basato sulle nucleasi a dita di zinco, anche se molte altre aziende biotech stanno valutando il potenziale di questo approccio. Anche le azioni di tre delle più importanti, Editas Medicine, CRISPR Therapeutics e Intellia Therapeutics, hanno risentito degli effetti di questa notizia.

Editas Medicine è comunque pronta per avviare uno studio in vivo di fase I/II sulla sua terapia di editing genico EDIT-101 in pazienti con amaurosi congenita di Leber, una malattia oculare che si trasmette geneticamente e provoca una degenerazione progressiva della retina che porta alla cecità nell'infanzia.

CRISPR Therapeutics, insieme al partner Vertex Pharmaceuticals, ha avviato uno studio simile sul suo candidato per la modifica del gene CTX001 in Europa, e ha ottenuto l’accettazione di una IND (Investigational New Drug application) negli Stati Uniti.

Qualche critica alla tecnologia
Sono emerse critiche riguardo alla tecnica utilizzata da Sangamo. I più critici sostengono che la piattaforma delle nucleasi a dita di zinco è una tecnologia obsoleta, una reliquia dell'era pre-CRISPR.

Alla richiesta di un commento sulla questione, Charles Gersbach della Duke University, che ha collaborato con diverse piattaforme di editing genomico come le stesse nucleasi a dita di zinco, TALEN (transcription activator-like effector nucleases) e CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), ha affermato «Quello che sappiamo è che la tecnologia della nucleasi a dita di zinco funziona. Non c'è dubbio al riguardo. Fondamentalmente, tutte queste tecnologie fanno le stesse cose. Tagliano il Dna e, una volta superata la questione del punto in cui tagliare il Dna, tutti gli altri aspetti dell'editing del genoma sono gli stessi».