Emicrania, bene in fase III l'anti CGRP di Allergan. Prossimo rivale di Botox?

Allergan ha annunciato i risultati positivi di uno studio di Fase 3 condotto con ubrogepant, un antagonista orale del recettore del CGRP, studiato per il trattamento acuto dell'emicrania. Il farmaco ha raggiunto l'obiettivo primario di libertà dal dolore entro due ore dal trattamento, con entrambe le dosi testate, 50 e 100 mg. Se il buon esito dello studio è positivo per l'azienda e la sua pipeline, gli analisti hanno espresso preoccupazione su come l'ingresso degli antagonisti del CGRP e di ubrogepant avrebbero influito sulle vendite del blockbuster estetico e terapeutico iniettabile Botox (onabotulinumtoxinA), il prodotto più importante di Allergan.

Allergan ha annunciato i risultati positivi di uno studio di Fase 3 condotto con ubrogepant, un antagonista orale del recettore del CGRP, studiato per il trattamento acuto dell'emicrania. Il farmaco ha raggiunto l’obiettivo primario di libertà dal dolore entro due ore dal trattamento, con entrambe le dosi testate, 50 e 100 mg. Tutte e due le dosi hanno anche alleviato la maggior parte dei sintomi fastidiosi associati all'emicrania.

Il CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide, peptide correlato al gene della calcitonina), è un potente peptide vasodilatatore e può intervenire nella trasmissione del dolore, interessando il sistema nervoso centrale e periferico. L'aumento dei livelli di CGRP è stato rilevato nell’emicrania e in una serie di altre patologie, come l'insufficienza cardiaca e l'ipertensione.

Nel 2015, Allergan ha ottenuto da Merck i diritti esclusivi a livello mondiale per due candidati contro l’emicrania, ubrogepant e atogepant. Entrambi i composti sono antagonisti del recettore del CGRP.

In sviluppo ci sono diversi altri candidati per la prevenzione dell'emicrania che prendono di mira il CGRP o il suo recettore. Infatti nella classe CGRP, oltre ad Allergan, sono coinvolte alcune grandi compagnie farmaceutiche, come Eli Lilly, Teva, Novartis e Amgen, oltre alla piccola biotech americana Alder. In testa ci sono Novartis e Amgen che hanno già depositato all’Fda il dossier per erenumab e la decisione dell'agenzia americana è attesa per il 17 maggio prossimo.

La gran parte dei prodotti sono formulazioni iniettabili mensili o quindicinali, progettati per la prevenzione dell'emicrania. L'ubrogepant di Allergan è invece un farmaco orale da assumere in caso di attacco acuto per alleviare il dolore.

Possibile cannibalismo del Botox?
Se il buon esito dello studio è positivo per l’azienda e la sua pipeline, gli analisti hanno espresso preoccupazione su come l’ingresso degli antagonisti del CGRP e di ubrogepant avrebbero influito sulle vendite del blockbuster estetico e terapeutico iniettabile Botox (onabotulinumtoxinA), il prodotto più importante di Allergan.

Il farmaco, noto per il suo uso in medicina estetica per la riduzione delle rughe, ha una vasta gamma di indicazioni terapeutiche, tra cui l’emicrania cronica, l’incontinenza urinaria e l’iperidrosi. Nel quarto trimestre 2017 ha generato un fatturato di $ 864,3 mln, in crescita del 17% su base annua. Il 71% delle vendite di Botox proveniva dagli Stati Uniti, e quasi il 63% di queste è legato alle indicazioni terapeutiche.

I dirigenti della compagnia affermano che circa il 20% delle vendite di Botox proviene dall'indicazione per emicrania. Il CEO di Allergan Brent Saunders ha cercato di rassicurare gli analisti sul fatto che ci sia spazio nel mercato per entrambi i prodotti, ma il commento è stato accolto con un po’ di scetticismo.

Botox è indicato solo per la profilassi dell'emicrania cronica, piuttosto che per il trattamento acuto. In passato, i dirigenti di Allergan hanno commentato che i due trattamenti potrebbero completarsi a vicenda, con l'inserimento di ubrogepant come trattamento “al bisogno” per le persone le cui emicranie non sono completamente controllate da Botox.

Non si aspettano infatti che gli utilizzatori di Botox passino ad altri trattamenti preventivi a base di anti-CGRP, se le loro condizioni sono ben mantenute dalla terapia attuale, sia perché si tratta di un disturbo non facile da trattare, sia per questioni legate al costo dei farmaci.

Ubrogepant ed emicrania
Ubrogepant è un antagonista del recettore del CGRP, molto potente e a somministrazione orale, in fase di sviluppo per il trattamento acuto dell'emicrania. Il CGRP e i suoi recettori sono espressi in regioni del sistema nervoso associate alla patofisiologia dell'emicrania. L'antagonismo del recettore CGRP è un nuovo meccanismo d'azione per il trattamento acuto della patologia, che si differenzia nettamente dai meccanismi dei triptani, che agiscono come agonisti della serotonina 1B/1D, e degli oppioidi.

L'emicrania è una malattia cronica con attacchi episodici definiti da sintomi neurologici come mal di testa, nausea e sensibilità alla luce e al suono, che spesso risultano invalidanti. È una patologia molto diffusa, che colpisce circa un individuo su sette, ed è associato a disabilità significative che comportano oneri sociali ed economici. Gli attuali standard di cura nel trattamento acuto dell'emicrania non risultano ottimali per molti pazienti, a causa dell'efficacia parziale, della scarsa tollerabilità o delle controindicazioni. Come conseguenza, i pazienti possono soffrire di attacchi ripetuti e incontrollati che portano a un uso eccessivo di farmaci e a un aumento del rischio di progressione della malattia. La ricerca si è focalizzata nell’identificare nuove tipologie di trattamento, con profili di rischio-beneficio migliori rispetto all'attuale standard di cura.

I risultati dello studio di ACHIEVE I
ACHIEVE I è uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che ha valutato su 1327 pazienti adulti con una storia di emicrania (con o senza aura) l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di 2 dosi di ubrogepant (50 mg e 100 mg) rispetto al placebo, per il trattamento di un singolo attacco di emicrania di intensità da moderata a grave.

Entrambe le dosi di ubrogepant hanno raggiunto gli obiettivi primari di efficacia, con una percentuale significativamente maggiore di pazienti che hanno ottenuto libertà dal dolore 2 ore dopo la dose iniziale rispetto al placebo (50 mg vs placebo, p=0,0023, 100 mg vs placebo, p=0,0003), e una percentuale significativamente maggiore di pazienti con assenza dei sintomi più fastidiosi associati all'emicrania, sempre 2 ore dopo la dose iniziale, rispetto al placebo (50 mg vs placebo, p=0,0023, 100 mg vs placebo, p=0,0023). (Vedi tabella)

Tabella: endpoint co-primari soddisfatti per ciascuna dose di ubrogepant rispetto al placebo



1 La maggior parte dei sintomi fastidiosi, tra cui fotofobia, fonofobia o nausea.
(dati rilasciati nel comunicato stampa di Allergan)

Ubrogepant è stato ben tollerato, con un profilo di eventi avversi simile al placebo. La bassa incidenza di tossicità epatica consente inoltre di superare un problema riscontrato con i precedenti inibitori del CGRP.

Entro la prima metà dell’anno sono previsti anche i risultati del secondo studio di Fase 3, chiamato ACHIEVE II, e l’azienda prevede di sottomettere alla Fda una richiesta di approvazione nel 2019.

«Siamo soddisfatti dei risultati favorevoli del nostro studio ACHIEVE I, che supportano il profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità di ubrogepant: siamo sicuri che rappresenterà un'opzione per il trattamento dell'emicrania negli adulti», ha detto David Nicholson, capo della ricerca e sviluppo dell’azienda. «Allergan rimane impegnata a identificare, sviluppare e portare sul mercato terapie che rispondano alle esigenze insoddisfatte dei i pazienti affetti da questa malattia debilitante».

«Nonostante la prevalenza dell’emicrania e la disponibilità di diverse opzioni di trattamento, la malattia rimane sottodiagnosticata e sottoposta a un trattamento insufficiente, con bassa persistenza e aderenza all'attuale standard terapeutico», ha dichiarato il ricercatore Richard Lipton, professore di Epidemiologia e direttore del Montefiore Headache Center all’Albert Einstein college of medicine. «Rimane la necessità di nuovi trattamenti con migliori profili rischio-beneficio. I risultati di questo studio di Fase 3 su ubrogepant sono importanti per far progredire la ricerca e per sviluppare terapie che aiutino i pazienti con emicrania».