Emofilia B, buoni risultati in fase II della terapia genica una tantum AMT-061 di uniQure

La compagnia farmaceutica olandese uniQure, specializzata nelle terapie geniche, ha comunicato i risultati di uno studio di fase IIb nel trattamento di pazienti con emofilia B grave e moderatamente grave. Una singola somministrazione della terapia genica AMT-061 ha consentito di raggiungere livelli sostenuti di attività del fattore IX (FIX) della coagulazione dopo sei settimane.

La compagnia farmaceutica olandese uniQure, specializzata nelle terapie geniche, ha comunicato i risultati di uno studio di fase IIb nel trattamento di pazienti con emofilia B grave e moderatamente grave. Una singola somministrazione della terapia genica AMT-061 ha consentito di raggiungere livelli sostenuti di attività del fattore IX (FIX) della coagulazione dopo sei settimane.

La società ha dichiarato che prevede di avviare lo studio chiave di fase III HOPE-B sul farmaco sperimentale nel primo trimestre del 2019. La notizia ha fatto aumentare il valore delle azioni di uniQure del 50%.

Il responsabile medico dell’azienda, Robert Gut, ha mostrato soddisfazione per i risultati e ha dichiarato «in base ai dati a lungo termine del nostro trial di fase I/II su AMT-060 (la versione precedente del farmaco), dove abbiamo visto che i livelli di attività del fattore IX continuavano ad aumentare oltre i livelli raggiunti tra le sei e le dieci settimane, siamo fiduciosi che continueremo a vedere tendenze simili in questi pazienti».

Lo studio di fase IIb con AMT-061
Si trattava di un trial clinico di conferma della dose su tre pazienti con emofilia grave che hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di AMT-061 al dosaggio 2x1013 vc/kg. Sei settimane dopo la somministrazione, l'attività media del fattore IX nei tre pazienti era il 31% del normale, definita dalla società «superiore ai livelli soglia generalmente considerati sufficienti per ridurre in misura significativa il rischio di eventi di sanguinamento».

Secondo l'azienda, il primo paziente ha raggiunto una attività del fattore IX del 37% del normale dopo 10 settimane dalla somministrazione, il secondo soggetto del 23% del normale dopo 8 settimane e il terzo partecipante del 30% del normale dopo 6 settimane. I pazienti saranno seguiti per 52 settimane per esaminare gli effetti della terapia sul fattore della coagulazione, sulle percentuali di sanguinamento e sull'uso della terapia sostitutiva con fattore IX. I pazienti verranno monitorati per cinque anni per valutare la sicurezza del trattamento.

Sulla base dei dati ottenuti fino ad oggi, nessun paziente ha avuto una perdita significativa dell'attività del FIX, ha riportato eventi emorragici o richiesto alcuna infusione di terapia sostitutiva con fattore IX. Il farmaco è stato ben tollerato, non ci sono state segnalazioni di eventi avversi gravi e nessun paziente ha richiesto alcuna terapia di immunosoppressione. Un paziente ha avuto un lieve aumento asintomatico e transitorio dei livelli degli enzimi epatici, che si è risolto rapidamente senza alcun trattamento aggiuntivo.

«Abbiamo effettuato la transizione verso la nostra variante brevettata Padua dell’AAV5, con l'obiettivo di fornire a tutti i pazienti con emofilia B l'opportunità di accedere a un trattamento una tantum in grado di aumentare l'attività del fattore IX a livelli potenzialmente curativi, senza il rischio di risposte immunitarie che potrebbero portare a una perdita di efficacia», ha dichiarato Matt Kapusta, CEO di uniQure. «I dati iniziali del nostro studio di Fase IIb suggeriscono che questo obiettivo è raggiungibile, e non vediamo l'ora di fornire ulteriori aggiornamenti clinici sullo studio ai congressi medici del 2019».

I dati completi dello studio sono infatti attesi entro la fine dell’anno.

Altre terapie geniche per l’emofilia B
La notizia del successo di  uniQure arriva pochi mesi dopo che Pfizer e Spark Therapeutics hanno comunicato i risultati positivi nella fase clinica precoce ottenuti dal loro candidato fidanacogene elaparvovec (SPK-9001) in uno studio in pazienti con emofilia B. L'analista di Leerink Joseph Schwartz aveva precedentemente stimato che, se il farmaco di uniQure avesse mostrato livelli di FIX tra il 20 e il 35 percento per i tre pazienti, sarebbe stato «in linea con il profilo di SPK-9001».

SPK-9001 è una terapia costituita da un nuovo capside di virus adeno-associato (AAV) che è stato bio-ingegnerizzato per esprimere una variante ad alta attività del fattore IX umano, la proteina che risulta carente o mancante nei pazienti affetti da emofilia B. Il composto è progettato per stimolare la produzione endogena di fattore IX mediante un'unica somministrazione piuttosto che doverlo iniettare regolarmente, come accade ora con le terapie sostitutive.

Lo studio pilota di fase III HOPE-B
Il prossimo studio HOPE-B prevede di arruolare circa 50 adulti affetti da emofilia B grave o moderatamente grave, che riceveranno una singola dose di AMT-061 dopo una fase di induzione di sei mesi. La società ha affermato che l'endpoint primario dello studio sarà il livello di attività del FIX, mentre gli endpoint secondari includeranno i tassi di sanguinamento annualizzati, l’uso annualizzato della terapia sostitutiva del fattore IX della coagulazione annualizzato e la sicurezza.

UniQure ha spiegato che AMT-061 presenta un vettore AAV5 che trasporta una cassetta genica con la variante Padua del fattore IX, che comporta una maggiore funzionalità rispetto al fattore IX wild-type, che era presente nella versione precedente, AMT-060.

Il trattamento sperimentale ha ottenuto lo stato di breakthrough therapy dalla Fda e la designazione PRIME (PRIority MEdicines designation) da parte dell'Ema, che comporta un più rapido processo di immissione in commercio in Europa se il farmaco si rivela efficace.

Le terapie geniche basate su AAV5 hanno dimostrato di essere sicure e ben tollerate in molti studi clinici, inclusi quattro studi di uniQure condotti in 25 pazienti con emofilia B e in altre indicazioni. Rispetto ai risultati ottenuti con altri capsidi AAV, nessun paziente trattato con l’AAV5 ha avuto una risposta immunitaria mediata dalle cellule T citotossiche diretta contro il capside.