Gilead investe in nuovi farmaci per la fibrosi epatica

Trovare una terapia per la steatoepatite non alcolica o NASH e altre malattie fibrotiche, patologie per le quali non esistono ancora farmaci approvati, l'obiettivo di molte big pharma. Tra queste Gilead che ha appena messo sul piatto un accordo che potrebbe valere fino a un massimo di 1,5 miliardi di dollari per avere accesso ai programmi preclinici di Scholar Rock, una piccola biotech del Massachusetts.

Trovare una terapia per la steatoepatite non alcolica o NASH e altre malattie fibrotiche, patologie per le quali non esistono ancora farmaci approvati, è l’obiettivo di molte big pharma. Tra queste Gilead che ha appena messo sul piatto un accordo che potrebbe valere fino a un massimo di 1,5 miliardi di dollari per avere accesso ai programmi preclinici di Scholar Rock, una piccola biotech del Massachusetts.

Gilead anticiperà circa $50 mln in contanti e altri $ 30 mln per l’acquisto di azioni ordinarie di Scholar Rock per avere opzioni esclusive di licenza dei candidati in tre programmi di sviluppo per il trattamento delle malattie fibrotiche, che mirano a una proteina di segnalazione cellulare chiamata TGFβ (transforming growth factor beta).

In aggiunta agli $80 mln versati inizialmente, Gilead riconoscerà fino a un massimo di $1,45 miliardi a fronte del raggiungimento di precisi obiettivi di ricerca, sviluppo, regolatori e di commercializzazione. Il responsabile R&D John McHutchison ha chiarito che «Gilead è impegnata nello sviluppo di terapie innovative che affrontano una serie di malattie fibrotiche, tra cui la steatoepatite non alcolica e la malattia renale diabetica».

I tre programmi oggetto dell’accordo sono i seguenti: inibitori che mirano all'attivazione del TGFβ1 latente con elevata affinità e specificità, inibitori che mirano selettivamente all'attivazione del TGFβ1 latente localizzato a matrice extracellulare, e un terzo programma di scoperta del TGFβ.

Scholar Rock sarà responsabile della scoperta degli anticorpi e della ricerca preclinica attraverso la nomina del candidato prodotto, dopodiché, dopo aver esercitato l'opzione per un programma, Gilead sarà responsabile dello sviluppo e della commercializzazione preclinica e clinica del programma. Scholar Rock mantiene i diritti esclusivi a livello mondiale per scoprire, sviluppare e commercializzare alcuni inibitori TGFβ per l'oncologia e l'immunoterapia contro il cancro.

La fibrosi è una caratteristica patologica debilitante di molte malattie che portano alla cicatrizzazione di tessuti e organi vitali ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità. Si ritiene che la via di segnalazione guidata dal TGFβ sia un regolatore centrale della fibrosi. Gli inibitori del TGFβ scoperti grazie alla piattaforma proprietaria di Scholar Rock hanno dimostrato di impedire selettivamente l'attivazione del fattore di crescita nella matrice fibrotica in vitro e in modelli preclinici. Prendendo di mira il microambiente della malattia, queste molecole altamente specifiche per il TGFβ possono offrire un nuovo approccio per sopprimere la segnalazione pro-fibrotica in diversi organi.

Selonsertib, il farmaco di Gilead in fase più avanzata per la NASH
La NASH, che è una conseguenza della malattia del fegato grasso (NAFL), non ha ancora una terapia specifica. Nella pipeline di Gilead è presente uno dei quattro candidati in fase III per trattare questa condizione, selonsertib.
Nei prossimi mesi dovrebbero essere disponibili i risultati degli studi di fase III sul farmaco (studi STELLAR 3 e STELLAR 4) che, se positivi, darebbero a Gilead una posizione di vantaggio rispetto alle terapie concorrenti di Allergan, GenFit e Intercept Pharmaceuticals.

Selonsertib (GS4997) è un inibitore orale dell’ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) che regola l'attivazione dell'apoptosi cellulare, con potenziali attività anti-infiammatorie, antineoplastiche e anti-fibrotiche. Dopo somministrazione orale la molecola ha come bersaglio il dominio catalitico della ASK1 a cui si lega competendo con l’ATP, impedendo così la sua fosforilazione e attivazione. Lo stesso avviene per le chinasi a valle, come le JNKs (c-Jun N-terminal kinases) e p38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase).

Bloccando questa cascata, selonsertib previene la produzione di citochine infiammatorie, regola l'espressione dei geni coinvolti nella fibrosi, sopprime una eccessiva apoptosi e inibisce la proliferazione cellulare. L'ASK1 viene attivata in risposta allo stress ossidativo e del reticolo endoplasmatico, dall'afflusso di calcio e dalle infezioni, svolgendo un ruolo chiave nello sviluppo di alcune malattie cardiovascolari e neurodegenerative, del diabete e di alcuni tipi di cancro.

Terapia di combinazione per la cura della NASH
In futuro, la terapia della NASH si baserà, molto probabilmente sulla combinazione di più farmaci, ciascuno con uno specifico target farmacologico. Almeno, questo è quanto crede Gilead che sta puntando allo sviluppo di una tripletta composta da selonsertib, GS-9674 e GS-0976. E’ in corso uno studio di fase II che combina i tre farmaci, i cui dati saranno resi noti per la fine del 2019.

GS-9674 è un agonista del recettore nucleare X farnesoide (FXR). Una volta attivato dagli acidi biliari, dà origina a una cascata di eventi che terminano con la sovraregolazione dei geni che controllano la produzione di colesterolo.

Di recente i dati degli studi di fase II sul farmaco hanno mostrato che circa il 30% dei pazienti sottoposti a una dose elevata ha ottenuto una riduzione del grasso epatico di almeno il 30%. Nonostante la soddisfazione di Gilead per i risultati, secondo alcuni analisti il farmaco non si è dimostrato più efficace dell’acido obeticolico di Intercept (già approvato per una malattia rara ma non per la NASH) o privo di effetti collaterali come il tropifexor di Novartis, altri due FXR agonisti.

Poi c’è il  GS-0976, un inibitore dell'acetil-CoA carbossilasi (ACC), enzima coinvolto nella lipogenesi de novo, che comprende i mediatori dell'infiammazione e della fibrosi. L'ACC inoltre up-regola il consumo del grasso nel fegato attraverso la β-ossidazione.

Glilead una strategia a tutto campo nella NASH
La collaborazione con Scholar Rock e la diversificazione dei potenziali farmaci per fibrosi e NASH fungerebbe da paracadute nel caso i progetti in pipeline non dessero i risultati sperati.

«Ha senso che Gilead sia interessata a programmi su fibrosi/NASH per via del loro potenziale sia in monoterapia che in combinazione», ha commentato l'analista di Jefferies Michael Yee, aggiungendo che la piattaforma di Scholar Rock è «particolarmente unica perché inibisce il TGFβ1 senza agire su altre isoforme, che potrebbero portare a effetti indesiderati fuori target».

In base ai termini dell'accordo, Gilead detiene le opzioni esclusive per concedere in licenza i diritti mondiali per i candidati farmaci derivanti da tre programmi di sviluppo di Scholar Rock sul TGFβ. Quest’ultima è responsabile della scoperta di nuovi candidati e della ricerca preclinica ma, qualora Gilead decidesse di esercitare le sue opzioni, diverrebbe responsabile dello sviluppo dei programmi preclinici e clinici e della commercializzazione.

«Siamo entusiasti di lavorare con Scholar Rock per studiare questo nuovo approccio all'inibizione del TGFβ come un aspetto importante dei nostri programmi di ricerca sulle patologie fibrotiche», ha dichiarato McHutchison.

«L'impegno di Gilead nello sviluppo di terapie innovative per le malattie fibrotiche la rende un partner ideale per massimizzare il valore dei candidati nel nostro programma TGFβ», ha detto Nagesh Mahanthappa, CEO di Scholar Rock. «Questa collaborazione sottolinea anche l’enorme potenziale della nostra pipeline di modulatori altamente specifici rivolti alla superfamiglia del TGFβ, con potenziali applicazioni in una vasta gamma di gravi malattie, tra cui disturbi neuromuscolari, cancro, fibrosi e anemia».