Johnson & Johnson rafforza la propria pipeline oncologica con un’acquisizione da 3,05 miliardi di dollari in contanti per rilevare Halda Therapeutics, società statunitense specializzata nello sviluppo di una nuova classe di terapie mirate. Al centro dell’operazione annunciata lunedì vi è HLD-0915, il candidato di punta di Halda basato sulla piattaforma proprietaria RIPTAC.

Secondo J&J, la tecnologia RIPTAC è pensata per superare uno dei principali ostacoli delle terapie antitumorali mirate: lo sviluppo di resistenze. «Molte terapie perdono efficacia nel tempo. La tecnologia innovativa di Halda è progettata per agire anche quando i tumori non rispondono più ai trattamenti standard, grazie a un meccanismo capace di colpire selettivamente le cellule cancerose», ha spiegato John Reed, vicepresidente esecutivo e responsabile R&D della divisione medicina innovativa di J&J.

“Questa acquisizione rafforza ulteriormente la nostra solida pipeline oncologica con un'interessante risorsa leader nel campo del cancro alla prostata e una piattaforma in grado di trattare diversi tipi di tumori e malattie oltre all'oncologia, fornendo un potenziale catalizzatore di crescita a medio e lungo termine”, ha dichiarato Jennifer Taubert, vicepresidente esecutivo di Innovative Medicine di J&J, in una nota.

Durante la conference call sui risultati del secondo trimestre dello scorso luglio, l'amministratore delegato Joaquin Duato ha annunciato un obiettivo di 50 miliardi di dollari di vendite nel settore oncologico entro il 2030.

Come funziona la nuova tecnologia
I RIPTAC, acronimo di Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras, rappresentano una nuova generazione di molecole pensate per eliminare le cellule tumorali in modo estremamente selettivo. La loro particolarità sta nel meccanismo d’azione: non degradano proteine come i PROTAC né si limitano a bloccarle. Piuttosto, sfruttano la possibilità di mettere in stretta prossimità due proteine diverse, ma solo all’interno delle cellule che presentano determinati marker tumorali.

La struttura di un RIPTAC è piuttosto ingegnosa. È composta da due “teste”, ciascuna capace di legare una proteina differente, unite da un linker flessibile. Una delle due teste riconosce una proteina presente praticamente in ogni cellula — una proteina essenziale, utile per le funzioni di base dell’organismo. L’altra invece è progettata per legarsi a una proteina che si trova in quantità elevate solo nelle cellule tumorali, come un recettore, un oncogene o un altro marker caratteristico del cancro.

Grazie a questa architettura, il RIPTAC resta di fatto inerte nelle cellule sane, dove la proteina “tumorale” è assente o scarsamente espressa. Tuttavia, quando entra in una cellula cancerosa, trova il suo bersaglio e scatta una sorta di meccanismo “a morsa”: la molecola mette in contatto strettissimo la proteina essenziale con quella sovraespressa dal tumore, formando un complesso stabile.

A questo punto accade qualcosa di critico per la cellula malata. La proteina essenziale, sequestrata all’interno di questo complesso, non può più svolgere il suo ruolo fisiologico. Le cellule tumorali, che dipendono pesantemente da livelli elevati di tale proteina, entrano così in crisi funzionale e non riescono a sopravvivere. Le cellule sane, invece, non avendo la proteina tumorale che innesca il meccanismo, vengono risparmiate.
È un approccio di letalità selettiva completamente nuovo, basato non sulla distruzione di una proteina, ma sul suo intrappolamento funzionale — un collasso mirato che colpisce solo le cellule che esprimono la “firma” tumorale.

Come funziona HLD-0915 nello specifico?
Pur non avendo divulgato ogni dettaglio molecolare, Halda ha lasciato emergere — tra comunicati ufficiali e materiali presentati ai congressi — un quadro abbastanza chiaro del funzionamento di HLD-0915. Il candidato è progettato per riconoscere in modo selettivo le cellule di carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), sfruttando un marker che in questa fase avanzata della malattia risulta particolarmente sovraespresso. L’identità esatta del marker non è stata resa pubblica, ma si tratta con alta probabilità di una proteina la cui presenza aumenta drasticamente man mano che il tumore diventa refrattario ai trattamenti ormonali.

La molecola si comporta come una sorta di “chiave a doppia funzione”: una parte è programmata per agganciarsi proprio a quel marker tumorale, mentre l’altra si lega a una proteina essenziale presente in tutte le cellule dell’organismo. Quando entrambe le condizioni sono soddisfatte — quindi solo nella cellula tumorale che esprime il marker specifico — HLD-0915 induce la formazione di un complesso che intrappola la proteina essenziale, impedendole di svolgere il suo ruolo. Privata di una funzione vitale, la cellula cancerosa non riesce più a mantenere il proprio equilibrio biologico e va incontro a morte programmata.
Uno degli aspetti più rilevanti è che questo meccanismo non dipende dalle vie ormonali né dalla risposta ai PARP-inibitori, che frequentemente diventano inefficaci nelle fasi più avanzate del carcinoma prostatico. In altre parole, HLD-0915 agisce su una vulnerabilità completamente diversa e, per questo motivo, potrebbe mantenere efficacia anche quando le opzioni terapeutiche tradizionali falliscono.

Perché questo farmaco è considerato innovativo?
La forza dei RIPTAC, e di HLD-0915 in particolare, risiede nell’approccio radicalmente nuovo: non puntano a inibire un singolo enzima, né degradano una proteina bersaglio come avviene con i PROTAC. Creano invece un sequestro funzionale, intrappolando una proteina indispensabile soltanto nelle cellule che esprimono un preciso marker tumorale.
È una strategia di precisione che unisce selettività biologica e meccanismi d’azione completamente inediti, aprendo un possibile nuovo capitolo nella terapia dei tumori resistenti.

Ruolo di HLD-0915 nel carcinoma prostatico avanzato
I dati della fase I/II presentati alla fine del 2024 “hanno mostrato segni preliminari incoraggianti di attività antitumorale”, riducendo i biomarcatori del cancro alla prostata e ottenendo risposte parziali in cinque pazienti su cinque.
HLD-0915 è attualmente in valutazione in uno studio clinico di fase I/II per il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), una delle forme più difficili da trattare e con elevato bisogno clinico insoddisfatto. I primi dati — ha riferito Reed — mostrano una efficacia preliminare promettente e un profilo di sicurezza incoraggiante, elementi che J&J punta ora ad accelerare grazie alle proprie risorse cliniche e regolatorie.
Oltre al programma per il tumore della prostata, Halda dispone di asset in fase preclinica destinati a tumori della mammella, del polmone e ad altre neoplasie solide. La piattaforma RIPTAC, sottolinea J&J, potrebbe inoltre essere applicata anche al di fuori dell’oncologia, aprendo la strada allo sviluppo di nuove terapie target-based in aree terapeutiche non ancora esplorate.

La strategia di J&J nel tumore della prostata
L’acquisizione rafforza un portafoglio già significativo. J&J commercializza infatti diverse terapie di riferimento per il carcinoma prostatico:
• Zytiga (abiraterone acetato)
• Erleada (apalutamide)
• Akeega (abiraterone + niraparib), che combina ormonoterapia e inibizione PARP
In pipeline figura inoltre pasritamig, un T-cell engager potenzialmente first-in-class progettato per legare CD3 sulle cellule T e KLK2 sulle cellule tumorali prostatiche, attualmente in fase III, oltre a varie molecole early-stage inclusa una terapia radioligante.

Tempistiche e prospettive
La chiusura della transazione è prevista nei prossimi mesi. L’operazione conferma la volontà di J&J di posizionarsi in modo aggressivo nel panorama delle terapie innovative per il carcinoma prostatico avanzato, un settore in rapida evoluzione in cui la concorrenza è sempre più basata su tecnologie di nuova generazione come degradatori mirati, radioligandi e immunoterapie bispecifiche.

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