Nuovo maxi-deal preclinico nell’epatologia metabolica. Madrigal Pharmaceuticals rafforza la propria pipeline nella MASH (metabolic associated steatohepatitis) siglando un’alleanza con la biotech cinese Suzhou Ribo Life Science per lo sviluppo di sei programmi siRNA mirati al fegato. L’accordo prevede 60 milioni di dollari upfront e fino a 4,4 miliardi di dollari in milestone potenziali, oltre a royalty sulle vendite nette a favore di Ribo.

L’operazione, strutturata tramite la controllata Ribocure Pharmaceuticals, punta a integrare nuove strategie di gene silencing con l’attuale asset di punta di Madrigal, Rezdiffra (resmetirom), primo farmaco approvato nel marzo 2024 dalla Fda per la MASH.

Perché le siRNA nella MASH?
Le small interfering RNA (siRNA) sono brevi sequenze di RNA non codificante in grado di legarsi a un mRNA bersaglio, bloccandone la traduzione proteica. Si tratta di una tecnologia già validata in altre patologie epatiche, grazie alla naturale tropismo epatico delle molecole veicolate con sistemi di targeting specifici.

Secondo Madrigal, l’approccio RNAi potrebbe consentire di:

• colpire driver molecolari specifici della malattia;
• modulare selettivamente pathway metabolici, infiammatori o fibrogenici;
• integrare meccanismi complementari rispetto all’agonismo tiroideo selettivo di Rezdiffra.

Non sono stati resi noti i target genetici dei sei programmi preclinici, né i pathway prioritari. Tuttavia, l’azienda sottolinea di avere ora oltre 10 molecole in pipeline contro differenti driver patogenetici della MASH.

Resmetirom: la base su cui costruire le combinazioni
La strategia di Madrigal ruota attorno a resmetirom, agonista selettivo del recettore β degli ormoni tiroidei (THR-β), approvato per pazienti con MASH e fibrosi significativa.

Dopo l’approvazione FDA nel 2024, il farmaco ha registrato una crescita commerciale significativa:
•  36,250  pazienti attualmente in terapia con il farmaco
•  $321.1 di dollari nel 4Q del 2025
• 958 milioni di dollari nel 2025

Resmetirom è inoltre valutato in studio registrativo nella cirrosi MASH compensata, con dati attesi nel 2027. L’idea di Madrigal è ora esplorare regimi combinati tra resmetirom e nuove siRNA epato-mirate, con l’obiettivo dichiarato di sviluppare “la prossima generazione di trattamenti per la MASH”, come affermato dal CMO David Soergel.

L’avvio delle attività IND-enabling per i primi candidati derivanti dall’accordo con Ribo è previsto nel 2026.

Una pipeline che si diversifica: anche DGAT nel mirino
Parallelamente, Madrigal ha recentemente ampliato il proprio portafoglio acquisendo in licenza da Pfizer il candidato orale ervogastat, inibitore della proteina DGAT (diacilglicerolo aciltransferasi), coinvolta nella sintesi dei trigliceridi.

Per l’operazione, Madrigal ha versato 50 milioni di dollari upfront, con ulteriori milestone potenziali non divulgate. L’inibizione di DGAT potrebbe offrire un meccanismo metabolico complementare rispetto a quello tiroideo di resmetirom, rafforzando la logica combinatoria.

Scenario competitivo e razionale industriale
La MASH rappresenta oggi uno dei campi più dinamici dell’epatologia, con una pipeline globale che si sta progressivamente spostando verso: strategie multi-target, terapie di combinazione e approcci di medicina di precisione

Con questa mossa, Madrigal sembra voler capitalizzare il vantaggio del first-in-class trasformandolo in una piattaforma terapeutica modulare, dove un backbone metabolico (resmetirom) può essere potenziato da interventi mirati su pathway specifici tramite RNA interference.

L’entità economica dell’accordo – fino a 4,4 miliardi di dollari – riflette l’ambizione strategica dell’azienda e la crescente fiducia industriale nell’RNAi come tecnologia applicabile anche alla steatoepatite metabolica.