Amgen e la biotech californiana Kite Pharma hanno siglato un accordo che consente alla multinazionale americana di entrare nel promettente settore  delle terapie con linfociti T ingegnerizzati (“chimeric antigen receptor (CAR) T cell immunotherapies”)  per farli diventare potenti armi anticancro.

L’accordo prevede per Amgen un esborso immediato di $60 milioni e fino ad altri $525 milioni di spesa al superamento di milestones di sviluppo, nonchè royalties a due cifre se questi farmaci verrano messi in commercio.

La collaborazione tra Amgen e Kite Pharma avrà lo scopo di applicare la tecnologia della terapia genica all’ingegnerizzazione di linfociti T modificati con l’inserimento di recettori diretti contro antigeni tumorali. Questa metodica rappresenta un'efficace strategia per generare in tempi rapidi un elevato numero di linfociti T tumore-specifici.

In questo modo Amgen si garantisce l’accesso a una delle tecnologie  antri cancro più promettenti e nella quale stanno investendo anche altre aziende, come Celgene, Novartis e Johnson & Johnson.

E’ stato proprio uno studio condotto con il farmaco sviluppato da Novartis a gettare luce sulle potenzialità clinica di questa tecnologia. Nel lavoro, pubblicato lo scorso anno su The Lancet, 21 pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta sono stati trattati con linfociti T autologhi ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), in questo caso il CD19, risultati che tanto entusiasmo hanno suscitato tra gli oncoematologi. Dopo la terapia, 14 dei 21 pazienti (il 70%) hanno avuto una risposta completa e 12 di questi (il 60%) non hanno mostrato evidenze di malattia, misurata con una tecnica altamente sensibile che permette di escludere la presenza di malattia minima residua (MRD) nei soggetti che hanno avuto una risposta completa.

Ma come funziona esattamente questa metodica? Lo abbiamo chiesto al Dr. Attilio Bondanza, Responsabile dell’Unità di Immunoterapie Innovative Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive Ospedale San Raffaele, Milano. «Innanzitutto si preleva il sangue dal paziente colpito da tumore, in genere di tipe ematologco anche se ci sono già esperienze con tumori solidi. Quindi parliamo di leucemie linfoblastiche, leiucemia linfatica cronica, linfomi. Poi si isolano i linfociti T del paziente che vengono modificati geneticamente utilizzando vettori virali per inserire nel linfocita T il gene CAR. Come vettore virale si utilizza in genere il virus dell’Hiv del quale si prene solo lo “scheletro” togliendo ogni parte potenzialmente dannosa. Una volta trasferito il gene CAR, il vettore viene eliminato. A questo punto abbiamo ottenuto le cellule CAR-T. L’intero processo richiede una decina di giorni».

«A questo punto – prosegue Bondanza - il paziente viene richiamato in ospedale e gli si rifondono i suoi linfocoiti T modificati e che adedsso sono in grado di riconoscere il suo tumore. In genere le cellule vengono modificate per riconoscere la proteina CD19, presente nella maggior parte delle cellule leucemiche, anche se si utilizzano anche altri bersagli. Una delle evoluzioni della tecnica è costituita proprio dal fatto di costruire cellelue CAR-T sempre più precise».

Il gene CAR è un gene di fusione: la parte verde nell’immagine qui sotto riconosce l’antigene e la parte rossa attiva i linfociti T. Il disegno con la sigla 3G rappresenta le cellule CAR-T di ultima generazione, in grado di determinare la risposta più efficace.



«I linfociti T – spiega Bondanza –attaccano il tumore del paziente e sono da considerarsi dei veri e propri serial killer perchè una volta che si attivano possono uccidere 2,4, 16 cellule tumorali e ancora di più, colpendo in maniera esponenziale fino alla eliminazione del tumore».

Poiché le cellule CAR T sono state sviluppate per lo più in ambito accademico, ogni gruppo ha sviluppato il proprio processo produttivo e un disegno delle CAR. Le sfide principali per questa promettente tecnologia sono costituite dal metodo di ingegnerizzazione della produzione delle cellule T, che devono essere prodotte e  personalizzate per ciascun paziente e la possibilità di una produzione su scala mondiale.

«Il San Raffaele ha una tradizione di oltre 20 anni nella modificazione dei linfociti T  – spiega Bondanza – Li utilizziamo nei trapianti di midollo per evitare che i linfociti T dell’ospite uccidano le cellule del donatore. Da queste ricerche è nato il farmaco TK, adesso in fase III, che viene sviluppato dall’italiana MolMed».

TK è un prodotto di terapia cellulare, basato sull’impiego dei linfociti T da donatore geneticamente modificati, da somministrare in seguito a trapianto di cellule ematopoietiche da donatori sani, e specificamente da donatori familiari parzialmente compatibili (aplo-trapianto), per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemie ad alto rischio. L’aggiunta di TK permette potenzialmente di mantenere gli effetti immunoprotettivi ed antileucemici dovuti ai linfociti T del donatore, e contemporaneamente di controllare ed abrogare il possibile innesco della reazione di questi linfociti contro i tessuti sani del paziente, nota come malattia del trapianto verso l’ospite.

Anche al San Raffaele si studiano le cellule CAR-T? «Si, nei nostri laboratori abbiamo sviluppato un recettore chimerico specifico per l’antigene CD44v6, espresso in tumori ad alto grado di malignità, come la leucemia mieloide acuta e il mieloma multiplo. – spiega Bondanza – I nostri piani prevedono di inizire gli studi nell’uomo già nel 2016».

Con l’evoluzione delle conoscenze, sarà anche interessante imparare i tempi e i modi per ottenere le cellule CAR più efficienti per combattere il tumore  e permettere maggiori risposte e meno tossicità. Forse, un giorno, la tecnologia con cellule CAR T potrà diventare abbastanza efficace per sfidare il trapianto allogenico di midollo osseo come terapia definitiva per le neoplasie linfoidi, e forse anche altre neoplasie ematologiche.


Danilo Magliano