La multinazionale svizzera Roche e Isis Pharmaceuticals hanno firmato un accordo per lo sviluppo di nuovi farmaci per la malattia di Huntington basati sulla tecnologia degli oligonucleotidi antisenso (ASO) della società americana.

In base all’accordo Roche verserà a Isis una somma immediata pari a 30 milioni di dollari più altri possibili pagamenti fino a 362 milioni di dollari al raggiungimento di determinate milestones. Isis sarà responsabile della ricerca e dello sviluppo di oligonucleotidi antisenso, ovvero molecole costituite da sequenze di DNA progettate per modificare l’RNA. In questo caso, i nucleotidi antisenso verranno utilizzati per bloccare la proteina mutata che causa la malattia. Dopo il completamento della fase I della sperimentazione clinica, Roche avrà la possibilità di acquisire i diritti delle molecole selezionate.

Inoltre, le due aziende collaboreranno allo sviluppo di oligonucleotidi antisenso utilizzando il programma di Roche chiamato “brain shuttle” ideato per aumentare la capacità delle molecole di penetrare nel cervello.

Malattia di Huntington
La malattia di Huntington è una patologia degenerativa del sistema extrapiramidale che rientra nel capitolo delle sindromi ipercinetiche. Tale malattia si presenta con caratteristiche quali ereditarietà, disturbi del movimento, fra cui corea, disturbi cognitivi e del comportamento.

È una malattia rara, con prevalenza di circa 3 - 7 casi per 100.000 abitanti con discendenza europea occidentale e 1 per 1.000.000 con discendenza asiatica, trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa.

La causa della Corea di Huntington è la mutazione di un gene, chiamato dagli scienziati Interesting Factor 15, che si trova sul braccio corto del cromosoma 4. Il gene della Corea di Huntington produce una proteina chiamata "Huntingtina". Esso è un segmento di DNA che contiene ad una estremità una serie di ripetizioni trinucleotidiche, ovvero Citosina-Adenina-Guanina (CAG), che insieme costituiscono un aminoacido chiamato "glutamina". Ciascuno di noi ha nel proprio DNA due copie del gene della Corea di Huntington, ma nelle persone affette da questa malattia, il gene è alterato, "mutato". Avviene infatti che le ripetizioni della tripletta CAG siano, in almeno una copia del gene di queste persone, molto elevate, superiori a 40. Ciò significa che l’Huntingtina prodotta da questo gene è più "lunga" del normale.  

Non si è ancora scoperto quale sia la funzione dell’Huntingtina quando viene prodotta da un gene "sano", ma si sa che quando è "difettosa", cioè troppo lunga, la sua "forma anomala" fa alterare anche la sua funzione biologica e provoca la malattia. In sostanza le persone che hanno nel proprio gene un numero inferiore a 35 ripetizioni della tripletta CAG, non svilupperanno la malattia, mentre quelle in cui sono presenti più di 40 ripetizioni la svilupperanno. Resta un’unica "zona d’ombra" che riguarda quelle persone (circa l’1%) che presentano tra le 36 e le 40 ripetizioni, per le quali non è stato ancora stabilito se abbiano ereditato o meno la malattia.

In coloro che presentano più di 40 ripetizioni della tripletta CAG, l’Huntingtina "mutata" provoca la degenerazione dei neuroni che si trovano in di un’area del cervello, (che ha, tra le sue funzioni, quella di coordinare i movimenti) i gangli della base (in particolare nello striato che si divide in differenti regioni: il nucleo caudato e il putamen pallido), e li costringe a "morire" (Apoptosi). Il processo neurodegenerativo si estende poi alla corteccia cerebrale (la parte del cervello che presiede alla memoria e al pensiero), risparmiando solo il cervelletto.

Nella stragrande maggioranza dei casi la Corea di Huntington si sviluppa tra i 30 e i 50 anni d’età. Esistono anche una forma giovanile (sino a 20 anni) che riguarda il 10% dei casi, e una forma senile (dopo i 50 anni), molto più rara.

Oligonucleotidi antisenso
Per oligonucleotide antisenso si intende un breve frammento di DNA, di circa 15 nucleotidi, che contiene la sequenza nucleotidica complementare del filamento di DNA codificante (senso) o di RNA messaggero (mRNA). Perciò l' antisenso, grazie a questa sua "specularità" rispetto al DNA senso, si appaia ad esso, o all' mRNA, annullandone l' attività biologica.

Gli oligonucleotidi di impiego in terapia sono sintetici, ma nelle cellule sono stati individuati anche oligonucleotidi endogeni, di cui è ignota la funzione.
L’oligonucleotide antisenso si lega all' RNA messaggero, o a sequenze di controllo dell' espressione genica presenti sul filamento complementare di DNA, impedendo così la decodificazione ed il successivo processo di sintesi proteica.

Paul Ehrlich, medico, microbiologo e immunologo vissuto a cavallo tra questo e il secolo scorso, vincitore del premio Nobel nel 1908, sosteneva che nei sieri immuni sviluppati nel corso di una malattia, si vengono a creare "proiettili magici", in grado di neutralizzare specificamente eventuali sostanze ad azione tossica per l' organismo in cui fosse in corso un' infezione.
Le attuali terapie utilizzate nella cura dei tumori sono purtroppo lontane da questo concetto di terapia mirata ed efficace. Esse infatti basano la loro azione su differenze nei processi biochimici o metabolici (come la velocità di crescita) tra cellule normali e tumorali, piuttosto che sulle caratteristiche specifiche della cellula cancerosa. La mancanza di specificità dell' approccio radio- e chemioterapeutico è causa della tossicità generalizzata di queste terapie e rappresenta il principale limite alla loro applicazione.

Un nuovo approccio terapeutico, che sfrutta le conoscenze delle basi molecolari dei tumori, promette di avere quella specificità ed efficacia a cui pensava Ehrlich. Con l' avvento della sintesi chimica degli oligonucleotidi antisenso di DNA, forse si è imboccata la strada della costruzione di "proiettili magici".

I farmaci costituiti da oligonucleotidi antisenso rappresentano una delle nuove aree di studio per lo sviluppo di nuovi farmaci. Questa tecnologia offre ai ricercatori la possibilità di "prendere di mira" quasi tutti i processi cellulari con totale specificità. Se una proteina è attiva nella direzione di indurre lo sviluppo di una crescita cancerogena, una appropriato oligonucleotide antisenso potrebbe essere usato per impedire che tale proteina possa essere prodotta. Grazie all'elevatissima specificità degli oligonucleotidi antisenso, è poco probabile che qualche altra proteina dell'organismo possa essere colpita contemporaneamente. Tale specificità avrebbe come risultato finale la diminuzione degli effetti collaterali caratteristici delle terapie anti-cancerogene convenzionali.