Roche sigla accordo da $1,15 mld con Sarepta per terapia genica sperimentale per il Duchenne

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Non paga di aver appena avuto il via libera per acquisire Sparks Therapeutics e la sua piattaforma di terapie geniche per l'emofilia, Roche ha stipulato un accordo di licenza da 1,15 miliardi di dollari con Sarepta Therapeutics per una terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare di Duchenne.

Non paga di aver appena avuto il via libera per acquisire Sparks Therapeutics e la sua piattaforma di terapie geniche per l’emofilia, Roche ha stipulato un accordo di licenza da 1,15 miliardi di dollari con Sarepta Therapeutics per una terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare di Duchenne.

Roche effettuerà un pagamento anticipato di 750 milioni di dollari in contanti e ulteriori 400 milioni di dollari per l’acquisto di azioni di Sarepta per ottenere i diritti al di fuori degli Usa su SRP-9001, una terapia genica sperimentale di Sarepta, attualmente in fase di sviluppo clinico.

Inoltre, Sarepta ha diritto a ricevere fino a 1,7 miliardi di dollari in milestones di regolamentazione e di vendita, più le royalty sulle vendite nette. L'accordo diventerà operativo nel primo trimestre del 2020.

Sarepta continuerà ad essere responsabile dello sviluppo clinico e della produzione dell'SRP-9001, condividendo allo stesso tempo con Roche i costi di sviluppo clinico globale.

Gli altri farmaci di Sarepta per la DMD
Sarepta ha già due farmaci approvati dall’Fda per la DMD: Vyondys 51 (eteplirsen) e Vyondys 53 (golodirsen). Questi due farmaci agiscono con una tecnologia basata sull’RNAe hanno come bersaglio una mutazione confermata del gene della distrofina suscettibile della tecnologia di 'salto dell'esone' (exon skipping).  Essi permettono la produzione di una forma tronca, ma pur sempre funzionale, di distrofina, la particolare proteina che risulta mancante nei pazienti con DMD ed è responsabile della progressiva debolezza muscolare che contraddistingue la patologia.

La terapia con eteplirsen è applicabile solo ai pazienti con DMD che presentano la mutazione dell’esone 51, una variante che interessa circa il 13% dei malati. Invece quella con golodirsen, approvata poche settinane fa dall’Fda agisce la mutazione dell’esone 51 che interessa circa l’8% dei malati.

Come agisce SRP-9001
La microstrofina SRP-9001 è un candidato alla terapia genica per il trattamento della distrofia muscolare duchenica (DMD). Gli scienziati del Nationwide Children's Hospital hanno inizialmente sviluppato la microdistrofina SRP-9001. Il potenziale trattamento è stato poi concesso in licenza alla Sarepta Therapeutics come parte di un accordo di ricerca per il suo sviluppo in fase clinica.

La DMD è una condizione genetica che porta alla progressiva perdita di forza muscolare. È causata da una mutazione del gene DMD che porta l'istruzione di produrre la distrofina, la proteina che fornisce supporto strutturale e protezione ai muscoli. Sono state segnalate diverse mutazioni della DMD, e la maggior parte di esse si traduce in una produzione di distrofina funzionale da scarsa a nulla. Ciò influisce sull'integrità muscolare e porta alla progressiva disgregazione dei muscoli.

Il gene della DMD è il più grande gene nell'uomo. I ricercatori del Nationwide Children's Hospital ne hanno progettato una versione più piccola che porta specifiche regioni funzionali. Queste particolari regioni sono state modificate per migliorare il funzionamento della risultante proteina microdistrofina, che funziona in modo simile alla normale distrofina, anche se di dimensioni più piccole.

SRP-9001.microdistrofina è un candidato alla terapia genica che è stato progettato per fornire il gene che codifica la microdistrofina direttamente al tessuto muscolare per la produzione mirata della proteina microdistrofina. Utilizza un virus modificato innocuo (AAVrh74) che ha un'elevata affinità per il tessuto muscolare, consentendo un rilascio mirato. Inoltre, ha un promotore muscolo-specifico - un elemento del DNA che controlla l'attività di un gene - chiamato MHCK7. MHCK7 è progettato per migliorare l'attività del gene nei muscoli cardiaci e scheletrici - il principale gruppo di tessuto muscolare interessato nel DMD.

SRP-9001 micro-distrofina in studi clinici
Gli studi preclinici che utilizzano un modello murino di DMD hanno mostrato un aumento di almeno il 70% della produzione di distrofina nelle fibre muscolari, quattro settimane dopo il trattamento con la terapia genica con microstrofina SRP-9001. Il trattamento ha prodotto anche un netto miglioramento della funzione muscolare. Secondo Sarepta, studi preclinici hanno anche dimostrato che il trattamento con microstrofina SRP-9001 ha portato ad un'espressione diffusa ad alto livello di distrofina in diversi tipi di muscoli, compresi i muscoli del cuore.

Uno studio in corso di Fase 1/2 (NCT03375164) sta valutando la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità di una singola dose di SRP-9001 microstrofina, somministrata nel flusso sanguigno dei pazienti con DMD. Lo studio triennale verificherà anche l'attività biologica del candidato alla terapia genica, misurando la funzione muscolare nei partecipanti. Biopsie muscolari prima del trattamento e 90 giorni dopo la terapia saranno utilizzati per valutare l'espressione della micro-distrofina nei muscoli. I pazienti saranno monitorati per eventuali effetti collaterali durante tutto il corso dello studio. Lo studio mira a includere un totale di 12 pazienti. Sei pazienti, di età compresa tra i 3 mesi e i 3 anni, saranno inclusi in un gruppo, mentre il secondo gruppo sarà composto da sei partecipanti, di età compresa tra i 4 e i 7 anni.

Secondo i risultati preliminari presentati al 23° Congresso Internazionale della World Muscle Society, il trattamento con microstrofina SRP-9001 ha migliorato l'espressione della microstrofina nelle fibre muscolari di quattro ragazzi con DMD. La biopsia muscolare ha mostrato alti livelli di proteine micro-distrofine nell'81,2% delle fibre muscolari di questi pazienti dopo 90 giorni di trattamento.
L'infiammazione muscolare è stata ridotta di oltre il 78%, come indicato dai ridotti livelli di creatina chinasi, un marcatore di infiammazione muscolare. La funzione motoria è stata misurata utilizzando quattro diversi test, che includono il tempo di alzarsi, il tempo di salire quattro scale, il tempo di camminare per 100 metri e la valutazione ambulatoriale North Star (NSAA), una misura della funzione motoria basata su 17 diverse attività. Tutti e quattro i ragazzi se la sono cavata meglio nei test 90 giorni dopo il trattamento con microstrofina SRP-9001, rispetto alla linea di base. In particolare, in NSAA, i ragazzi hanno mostrato un miglioramento medio di 6,5 punti dalla linea di base nei primi 90 giorni dopo il trattamento. Nel complesso, i test funzionali hanno suggerito un miglioramento della funzione motoria dopo il trattamento con microstrofina SRP-9001. Non sono stati segnalati gravi eventi avversi.

Uno studio in due parti, fase 2 (NCT03769116) sta attualmente reclutando fino a 40 pazienti DMD, di età compresa tra 4 e 7 anni, per valutare la sicurezza e l'efficacia delle iniezioni di SRP-9001. Lo studio sarà randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. La parte 1 dello studio sarà di 48 settimane, seguita da un'estensione di 96 settimane. I risultati primari dello studio monitoreranno le reazioni avverse così come i cambiamenti nei livelli di microstrofina nel corpo. I risultati secondari misureranno i cambiamenti nelle valutazioni funzionali come l'NSAA, il tempo di alzarsi dal pavimento e salire 4 gradini, e test di camminata a tempo di 10 e 100 metri. Lo studio sta reclutando pazienti in Ohio e California. I risultati dello studio sono previsti per ottobre 2022.
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