Terapia genica per la distrofia muscolare, Sarepta acquisisce Myonexus e rafforza la pipeline

I risultati preliminari su tre pazienti di una terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare dei cingoli (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy) hanno mostrato un aumento dell'espressione di una proteina chiave che manca in chi č affetto da questa rara e grave malattia genetica neuromuscolare.

I risultati preliminari su tre pazienti di una terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare dei cingoli (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy) hanno mostrato un aumento dell’espressione di una proteina chiave che manca in chi è affetto da questa rara e grave malattia genetica neuromuscolare.

Gli esiti sono stati resi noti dalla biotech Sarepta Therapeutics, che ha sviluppato la terapia genica sostitutiva in collaborazione con Myonexus Therapeutics, una compagnia con sede a New Albany, in Ohio, specializzata in terapie geniche. Anche se si tratta di risultati preliminari, sono comunque stati sufficienti perchè Sarepta esercitasse un'opzione per acquisire Myonexus in un affare da $165 milioni.

L'accordo originale era stato firmato nel maggio 2018, quando le due società avevano deciso di collaborare allo sviluppo di cinque programmi di Myonexus per il trattamento della LGMD. Tre di questi sono attualmente in fase di sviluppo clinico e due in fase preclinica, in procinto di passare a quella clinica. L’accordo includeva anche una opzione esclusiva a favore di Sarepta per l’acquisizione di Myonexus.

«Le cinque terapie geniche per la LGMD si adattano perfettamente alla missione di Sarepta di sviluppare trattamenti potenzialmente salvavita per i pazienti con gravi malattie genetiche», ha dichiarato Doug Ingram, Ceo di Sarepta. «La nostra fiducia in questi programmi deriva dal fatto che la nostra terapia genica con microdistrofina (per la distrofia muscolare di Duchenne) e i programmi Myonexus hanno molto in comune, tra cui lo stesso team di ricercatori del Nationwide Children's Hospital. Siamo entusiasti di questa acquisizione, che ci permetterà di cercare soluzioni per i pazienti con la LGMD e continuare a costruire e convalidare la nostra tecnologia di terapia genica».

Inizialmente una terapia genica per la DMD
Negli ultimi anni Sarepta è stata associata al suo lavoro nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD, Duchenne muscular dystrophy), una malattia neuromuscolare caratterizzata da atrofia e debolezza muscolare a progressione rapida legata alla degenerazione dei muscoli scheletrici, lisci e cardiaci, che colpisce prevalentemente i maschi.

Lo scorso ottobre, i risultati di un piccolo studio su quattro pazienti con DMD trattati con la terapia genica di Sarepta hanno evidenziato un miglioramento incoraggiante delle performance muscolari e mostrato una forte espressione di una versione abbreviata della proteina chiave che manca o non funziona nelle persone con DMD, suggerendo che il trattamento potrebbe potenzialmente alterare il decorso della malattia.

Ora cinque potenziali terapie geniche per la LGMD
La compagnia ha ora esteso il campo di applicazione della terapia genica anche a un'altra variante della distrofia muscolare. A differenza della DMD, la distrofia muscolare dei cingoli colpisce allo stesso modo maschi e femmine. Innescata da un difetto in un singolo gene, la malattia causa un progressivo indebolimento muscolare a partire dai fianchi e dalle spalle, prima di estendersi ai muscoli delle braccia e delle gambe. I sintomi di solito iniziano ad emergere prima dei 10 anni ed è spesso fatale prima dei 30 anni.

La terapia genica, chiamata MYO-101, punta a tenere sotto controllo e, magari, invertire la progressione della malattia grazie alla consegna di un gene funzionale ai muscoli scheletrici, al diaframma e al cuore tramite un vettore virale. La speranza è che, grazie a questo gene, i pazienti comincino a esprimere la proteina mancante.

Espressione proteica oltre le aspettative
Tre pazienti con LGMD, di età compresa tra 4 e 13, anni sono stati trattati con una dose di 5x13vg/kg di MYO-101, inferiore a quella impiegata negli studi sulla DMD.

Le biopsie prelevate due mesi dopo il trattamento hanno mostrato un'espressione proteica media del 51%, decisamente superiore alla soglia del 20% che era stata definita come misura del successo del trattamento. L’analisi tramite western blot - una tecnica biochimica che permette di identificare una determinata proteina in una miscela di proteine mediante il riconoscimento da parte di anticorpi specifici - l’espressione proteica media ​​ha raggiunto il 36% di un controllo normale.

Due dei tre pazienti hanno però manifestato una conta elevata degli enzimi epatici e un caso è stato classificato come un evento avverso grave. In entrambi i soggetti i livelli enzimatici sono tornati nella norma dopo la somministrazione di steroidi orali supplementari, fatto che ha portato alla modifica del protocollo dello studio in modo da includere un trattamento steroideo più lungo dopo l'infusione.

Dati incoraggianti ma serve cautela
Come osservato da Ingram, aumenti simili degli enzimi epatici sono stati osservati anche in altri studi di terapia genica, sostenendo si tratta di un problema facilmente gestibile grazie agli steroidi. Ha tenuto a precisare che i risultati, pur essendo incoraggianti, per ora sono soltanto preliminari e focalizzati sull'espressione proteica e su altri biomarcatori, quindi è troppo presto per trarre conclusioni significative sul fatto che questi segnali positivi si traducano in un miglioramento funzionale.

Ha tuttavia confermato i risultati supportano la logica scientifica alla base degli altri quattro programmi clinici sulla distrofia muscolare dei cingoli nella pipeline di Myonexus.

I prossimi passi
Esercitando la sua opzione, Sarepta ora detiene i pieni diritti su tutti e cinque i programmi di Myonexus per la LGMD. Il prossimo passo sarà rilevare le applicazioni IND (Investigational New Drug) che coprono i tre programmi preclinici e avviare il trasferimento della tecnologia dal Nationwide Children's Hospital in Ohio, dove è stata effettuata la ricerca per le terapie geniche, al suo partner di produzione.

Sarepta ha anche in programma un incontro con la Fda per discutere il futuro dei cinque programmi e per valutare la possibilità di arruolare una coorte aggiuntiva da trattare con un dosaggio più alto allo scopo di indurre un livello maggiore di espressione proteica.