Un nuovo target per il cancro, piccole molecole che modificano l'RNA. La ricerca della neonata Accent Therapeutics

Grazie a un investimento iniziale di 40 milioni di dollari, è stata lanciata in questi giorni una nuova startup, Accent Therapeutics. L'azienda ha l'obiettivo di creare una pipeline di candidati terapeutici che prendono di mira le proteine in grado di modificare l'RNA (RNA Modifying Proteins - RMP), un nuovo potenziale target per terapie antitumorali di precisione.

Grazie a un investimento iniziale di 40 milioni di dollari, è stata lanciata in questi giorni una nuova startup, Accent Therapeutics. L’azienda ha l’obiettivo di creare una pipeline di candidati terapeutici che prendono di mira le proteine in grado di modificare l’RNA (RNA Modifying Proteins - RMP), un nuovo potenziale target per terapie antitumorali di precisione.

La nuova compagnia biotech, che avrà sede a Cambridge, nel Massachusetts, opererà nel campo emergente dell'epitranscriptomica, che riguarda il ruolo della struttura dell'RNA, la stabilità, la funzione e la traduzione nella biologia cellulare. Recenti studi hanno collegato determinati tumori umani all'attività di particolari proteine RMP, offrendo un nuovo target per lo sviluppo di farmaci.

Questo campo della biologia comprende modifiche chimiche post-trascrizionali dell’RNA, che forniscono alle cellule un meccanismo unico per la regolazione delle proteine critiche per la crescita e la differenziazione cellulare.

Il team di Accent comprende esperti sviluppatori di farmaci, con molta esperienza nel tradurre la nuova scienza in terapie innovative. I leader di quel gruppo hanno recentemente pubblicato una panoramica dei progressi nel campo sulla rivista Nature Reviews Drug Discovery.

Tra i fondatori ci sono Howard Chang della Stanford University, Chuan He dell'Università di Chicago e Robert Copeland, presidente e CSO dell’azienda, che insieme hanno una profonda esperienza nella biologia di questo nuovo settore di studio e nel suo ruolo nelle malattie umane.

«L’epitranscriptomica apre un nuovo spazio target, comprese le proteine RMP associate a tumori specifici, molti con prognosi infausta», ha affermato Copeland. «Intendiamo trattare i pazienti puntando con precisione contro i tumori che dipendono unicamente da queste specifiche RMP».

La letteratura in questo campo è ancora piuttosto scarsa, dal momento che i ricercatori hanno studiato queste interazioni solo negli ultimi cinque anni. Sebbene sia facile che l’attività di Accent venga confusa con le terapie basate sull’RNA, Copeland dice che non c'è praticamente nulla in comune.

«Non stiamo prendendo di mira l'RNA, non stiamo cercando di produrre farmaci che si legano all'RNA, e non stiamo cercando di usare l'RNA come terapia in sé», ha affermato. «Stiamo invece usando farmaci a piccole molecole che inibiscono gli enzimi che apportano modifiche all'RNA».

Accent si sta concentrando sulla ricerca di farmaci a piccole molecole in grado di interagire con l’RNA, che vantano una estrema flessibilità nel design, semplicità di analisi, favorendo il feedback nel processo di sviluppo, un dosaggio semplice (la forma orale è comune per i farmaci a piccole molecole) ed economicità della produzione.

Per ora, l'azienda ha selezionato quattro obiettivi, sia nei tumori ematologici che nei tumori solidi, ma non sono ancora noti maggiori dettagli.

"Abbiamo rilevato circa 600 geni che codificano per le proteine coinvolte nella modificazione dell'RNA. Abbiamo esaminato sistematicamente tutti questi 600 geni attraverso più di 300 diverse linee cellulari tumorali", ha detto. Questi includevano sia tumori solidi e tumori del sangue.

L'azienda ha scelto 20 RMP che ritiene abbiano "forti implicazioni" in specifiche indicazioni oncologiche e li ha classificati per priorità in base alle esigenze mediche non soddisfatte e a ciò che si sa sulla biologia di tali obiettivi, tra cui la probabilità che possano diventare dei farmaci. Accent per ora si è focalizzata su quattro obiettivi ed è "sulla buona strada" per identificare la struttura chimica diretta contro ciascuno di essi, ha detto Copeland.

Accent è attualmente un team di 10 persone e si prevede che possano diventare 15 entro la fine dell'anno. Nei prossimi anni, l'impresa prevede di raggiungere un livello circa 25 o 30 dipendenti, con un numero massimo di dipendenti.

Come svolgerà la sua missione con una forza lavoro così esigua? "Stiamo assumendo persone esperte con esperienza nella discovery e nello sviluppo di farmaci, e la capacità di gestire grandi gruppi di scienziati a distanza, in modo da poter sfruttare l'esternalizzazione in modo efficace ed efficiente", ha detto Copeland.

Epitranscrittoma e epitranscrittomica
La presenza di un gene in una cellula non corrisponde necessariamente all’espressione di un RNA e, anche laddove l’RNA sia trascritto, non è detto che poi arrivi a svolgere la propria funzione. Il destino di un RNA dipende in gran parte dalle modifiche post-trascrizionali cui va incontro: tra queste dono state individuate alcune alterazioni chimiche reversibili analoghe a quelle che, nel caso del DNA, costituiscono l’epigenoma. Nasce così il concetto di epitrascrittoma: una mappa di modificazioni chimiche che alterano la funzione, la struttura e il destino di un RNA, il cui studio è denominato epitranscrittomica.

Una volta espressi, tutti gli RNA di una cellula vanno incontro a svariate modifiche post-trascrizionali. Queste comprendono l’aggiunta di nucleotidi, l’editing del trascritto e anche modificazioni chimiche delle basi che costituiscono il filamento di RNA. Queste modifiche sono molto dinamiche e dipendono sia da stimoli estrinseci, come quelli ambientali, sia stimoli intrinseci, come quelli innescati dal programma di sviluppo di un determinato tessuto.

Fino a ora sono state descritte almeno 150 diverse modificazioni post-trascrizionali cui possono andare incontro le molecole di RNA. Ma questa potrebbe essere solo la punta dell’iceberg.
Se gli enzimi che regolano l’epitrascrittoma subiscono una mutazione, il destino di un RNA potrebbe cambiare al punto da alterare una certa funzione cellulare e causare l’insorgenza di una malattia.

Per anni i biologi molecolari hanno cercato di capire quale peso potessero avere le modificazioni epigenetiche sul destino di una cellula. Ma la funzione di alcune modificazioni epigenetiche è forse da cercare in un posto diverso: non nel genoma, ma nel trascrittoma.